蘋果酸舒尼替尼膠囊臨床試驗

對甲磺酸伊馬替尼治療無效或不耐受的胃腸間質瘤（GIST）患者和晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者進行了舒尼替尼安全性和有效性研究。歐洲和美國的關鍵性胃腸間質瘤（GIST）臨床研究支持產品上市的療效數據胃腸間質瘤（GIST）研究 A 研究 A 是壹項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心 III 期臨床研究，研究對象是甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不耐受此類治療的胃腸間質瘤（GIST）患者。研究的目的是比較舒尼替尼+最佳支持治療組與安慰劑+最佳支持治療組的疾病進展時間（TTP）。其他目標包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。這項研究中的患者按2:1的比例隨機分配到每日壹次口服50毫克舒尼替尼組或安慰劑組，給藥4周，停藥2周，治療周期為6周（4/2給藥方案），直至疾病進展或因其他原因退出研究。患者在疾病進展時取消盲法，安慰劑組的患者隨後可進入開放的舒尼替尼組，而舒尼替尼組的患者則由研究者決定繼續接受治療。在之前設定的中期分析中，意向治療（ITT）人群***由312名患者組成，其中舒尼替尼組207人，安慰劑組105人。兩組患者的人口統計學特征均衡，包括基線年齡（舒尼替尼組和安慰劑組分別有69%和72%的患者年齡小於65歲）、性別（兩組分別有64%和61%的男性患者）、種族（兩組分別有88%的高加索人；5%的亞洲人；4%的黑人；其余不詳）和ECOG體力狀態（兩組ECOG評分為0分的患者中，ECOG評分分別為44%和46%；ECOG評分為1分的患者中，ECOG評分分別為5%和5%）：分別為44%和46%；ECOG評分1：分別為55%和52%；ECOG評分2：分別為1%和2%）、既往手術治療（兩組分別為94%和93%）和既往放療（兩組分別為8%和15%）。兩組患者之前接受伊馬替尼治療的結果也相當，兩組中均有4%的患者無法耐受伊馬替尼，兩組分別有17%和16%的患者在治療開始後6個月內出現疾病進展，兩組分別有78%和80%的患者在6個月後出現疾病進展。按計劃在發生 149 例疾病進展事件後進行了中期療效和安全性分析。在統計學上，舒尼替尼組的研究終點（TTP 和 PFS）明顯優於安慰劑組。中期分析時，總生存期數據尚未成熟。表 8 總結了療效結果，圖 1 顯示了 TTP 的 Kaplan-Meier 曲線。研究 B 研究 B 是壹項開放、多中心、單臂、劑量遞增研究，對象是伊馬替尼治療失敗或不耐受的胃腸間質基質瘤（GIST）患者。在確定了推薦的II期劑量方案（4/2劑量方案，50毫克/天，每天壹次）後，55名患者接受了該產品的4/2方案治療，劑量為50毫克/天，其中5名患者獲得了部分緩解[部分緩解率為9.1%，95%置信區間（3.0, 20.0）]。亞洲胃腸間質瘤（GIST）臨床研究療效數據以下臺灣研究數據僅為初步分析結果，最終研究結果尚未公布。臺灣華人胃腸間質瘤（GIST）臨床研究療效數據：A6181036 研究是壹項針對胃腸間質瘤 (GIST) 患者的開放、非隨機、"治療用藥 "臨床項目。在中國臺灣的胃腸間質瘤（GIST）患者中，療效根據RECIST標準進行判斷，在第二周期的14例可評估患者中，11例（78.6%）病情穩定（SD），另外3例（21.4%）病情進展。在進行數據分析時，8 名患者已完成了 4 個周期的舒尼替尼治療。在這 8 名患者中，1 人（12.5%）獲得部分緩解（PR），4 人（50%）病情穩定，3 人（37.5%）病情進展；臨床獲益率（CR+PR+SD）為 62.5%。日本胃腸間質瘤（GIST）臨床研究的療效數據：A6181045 研究是日本的壹項 I/II 期臨床研究，共招募了 30 名伊馬替尼治療失敗或不耐受的惡性胃腸間質瘤 (GIST) 患者。30名患者接受了舒尼替尼50毫克、每天壹次的4/2給藥方案治療，其中4名患者（13.3%）獲得部分緩解，8名患者（37.5%）出現疾病進展；臨床獲益率（CR+PR+SD）為62.5%。30名患者接受了舒尼替尼50毫克、每天壹次、4/2給藥方案治療，4名（13.3%）患者獲得部分緩解，8名（26.7%）患者病情穩定超過22周，臨床獲益率為40.0%。歐洲和美國關鍵性腎細胞癌（RCC）臨床研究療效數據支持產品上市：壹項國際多中心隨機臨床研究，比較單藥舒尼替尼和 IFN-α 對既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌 (MRCC) 患者的療效和安全性。主要研究目標是比較舒尼替尼和IFN-α治療組患者的無進展生存期（PFS）。750名患者按1:1的比例隨機接受舒尼替尼50毫克，每天壹次，4/2方案或IFN-α，每周三次，皮下註射9 MIU，直到疾病進展或因其他原因退出研究。ITT人群包括舒尼替尼組的750名患者和IFN-α組的375名患者。兩組患者的人口統計學特征均衡，包括基線年齡（舒尼替尼組和IFN-α組分別有59%和67%的患者年齡小於65歲）、性別（兩組分別有71%和72%的男性患者）、種族（兩組分別有94%和91%的白人患者；兩組分別有2%和3%的亞裔患者；兩組分別有1%和2%的黑人患者；其余未報告）和ECOG體能狀態（兩組分別有ECOG評分為0分的患者）。ECOG評分0：分別為62%和61%；ECOG評分1：均為38%；ECOG評分2：分別為0和1%）、既往腎切除治療（兩組分別為91%和89%）和既往放療（兩組均為14%）。篩查時最常見的轉移部位是肺（分別為 78% 和 80%），其次是淋巴結（分別為 58% 和 53%）和骨（各占 30%）。大多數患者在基線時有兩個或兩個以上的轉移竈（分別為 80% 對 77%）。結果顯示，與 IFN-α 治療相比，該產品在統計學上顯著延長了研究終點 PFS（見表 9 和圖 2）。在對 LDH（>1.5 ULV 與 ≤1.5 ULV）、ECOG 體力狀態評分（0 與 1）和既往腎切除術（是與否）等預設分層因素進行分析時，風險比均傾向於舒尼替尼組。舒尼替尼組的 ORR 更高（見表 9）。圖 2.既往未治療 MRCC 研究 PF S 的 Kaplan-Meier 曲線（意向治療人群）在本研究最初設定的 OS 最終分析中，舒尼替尼組的中位總生存期為 114.6 周，而 IFN-α 組為 94.9 周[HR=0.821,95% CI: (0.673,1.001)]。IFN-α組的中位總生存期分析包括25名因疾病進展而停止IFN-α治療並轉而接受舒尼替尼治療的患者，以及121名（32%）接受舒尼替尼作為研究後抗癌治療的IFN-α組患者。細胞因子療法失敗的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）在細胞因子療法失敗的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者中開展了兩項舒尼替尼單藥治療的單臂多中心臨床研究。參與研究的患者均為細胞因子療法失敗的患者。根據 RECIST 或 WH O 標準，細胞因子治療失敗在研究 1 中的定義是：在接受壹種細胞因子方案治療期間或在完成治療（幹擾素-α、白細胞介素-2 或幹擾素-α + 白細胞介素-2；接受幹擾素-α單藥治療的患者至少接受 28 天治療）後 9 個月內出現疾病進展的影像學證據。研究 2 中細胞因子治療失敗的定義是疾病進展或無法耐受治療相關毒性。兩項研究的主要研究終點均為客觀緩解率（ORR），同時還評估了緩解持續時間（DR）。研究1和研究2分別招募了106名和63名患者，以4/2給藥方案接受舒尼替尼治療，劑量為50毫克/天。治療壹直持續到患者達到退出標準或疾病進展為止。研究 1 和研究 2 的患者基線年齡、性別、種族和 ECO G 強度狀態相當。兩項研究中，86-94% 的患者為白人，65% 為男性。所有研究患者的中位年齡為 57 歲，年齡範圍為 24-87 歲。所有患者在篩查時都進行了 ECOG 身體狀況評分[2]。研究 1 和研究 2 患者的惡性腫瘤史和既往治療史基線相當。兩項研究的全部患者中有 95% 在組織學上至少有壹個透明細胞成分。研究 1 的所有患者組織學檢查均要求有透明細胞成分。大多數患者曾接受過腎切除術（占患者總數的97%），研究1要求曾接受過腎切除術的患者才能入組。所有患者都接受過壹個療程的細胞因子治療。81%的患者在入組時存在肺轉移。肝轉移在研究1中更為常見（27%對研究2中的16%）；而骨轉移在研究2中更為常見（51%對研究1中的25%）。52%的患者至少有三個轉移竈。兩項研究均排除了已知有腦轉移或腦膜疾病的患者。表 10 顯示了研究 1 和研究 2 的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DR）。在研究 1 中，有 36 名患者經中央影像實驗室評估為部分緩解，客觀緩解率（ORR）為 34.0%（95% CI 25.0，43.8）。在研究 2 中，23 名經研究者評估的患者獲得了部分緩解，客觀緩解率（ORR）為 36.5%（95% CI 24.7-49.6）。據觀察，大多數（]90%）客觀疾病緩解發生在前 4 個治療周期內，最晚發生在第 10 個周期。目前還無法對緩解持續時間（DR）進行準確評估，因為截至數據截止日，研究 1 的 36 名活躍患者中只有 9 人（25%）出現疾病進展或死亡。亞洲晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）臨床研究的療效數據：以下來自臺灣研究的臨床數據僅為初步分析，最終研究結果尚未公布。臺灣華人晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）的臨床療效數據：A6181037 研究是壹項開放、非隨機、"治愈性使用 "臨床項目，針對細胞因子治療失敗的晚期/轉移性腎細胞癌 (MRCC) 患者。在根據 RECIST 標準進行評估的 22 例患者中，1 例（4.5%）獲得完全緩解（CR），5 例（22.7%）獲得部分緩解（PR），8 例（36.4%）病情穩定（SD）；2 例（9%）病情進展，6 例（27.3%）無法進行評估。臨床獲益率（CR+PR+SD）為 63.6%。日本晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）臨床療效數據研究 A6181072 是壹項針對日本 II 期腎細胞癌（RCC）的臨床研究（共招募了 21 名既往未接受過治療的患者和 24 名既往治療失敗的患者）。既往未接受過治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者接受了舒尼替尼 50 毫克/天的 4/2 給藥方案治療，其中 4 名患者病情得到緩解；3 名既往治療失敗的患者病情得到緩解。