二、 《辦法》變化概述及修訂亮點內容解讀
(壹) 《辦法》體例和框架內容的主要變化
《藥品生產監督管理辦法》於2014年8月5日頒布,之後於2017年11月17日進行了修訂(“舊版《辦法》”)。在新《藥品管理法》頒布後,為了與之適應,國家藥品監督管理局(“藥監局”)分別於2019年9月30日、10月15日、12月10日先後組織起草了三部《藥品生產監督管理辦法(征求意見稿)》,並通過藥監局官網向社會公開征求意見。 其中,《辦法》相比於舊版《辦法》,字數從7章60條變為6章81條,在章節體例內容上也做出了以下變更:(二) 《辦法》明確藥品生產監管機構的職責和分工
《辦法》在堅持屬地監管原則的基礎上,細化了藥監部門在藥品生產環節的監管事權,各部門具體分工如下[1]:(三) 《辦法》修訂亮點內容解讀
《辦法》修訂內容亮點頗多,本文以下主要從明確MAH全生命周期管理責任、強化藥品生產監督檢查、全面落實“最嚴厲的處罰”三個亮點作具體分析。明確MAH全生命周期管理責任
隨著我國市場經濟體制逐步完善、藥品生產質量管理水平不斷提高、藥品創新研發能力不斷增強,推行國際通行的MAH制度的產業環境日趨成熟,從2015年開始,MAH制度在北京等十個省、直轄市開展了試點,實踐證明可行並取得了積極成效,由此在新版《藥品管理法》中,明確寫入了MAH制度。 《辦法》的本次修訂,全面落實了MAH制度,包括明確MAH為能夠承擔相應責任的企業或藥品研制機構等,要求建立藥品質量保證體系[2],對藥品的全生命周期進行管理,包括對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責,對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市後研究、不良反應監測、報告及處理等全過程、各環節都要負責[3]。具體來說,《辦法》中的MAH全生命周期管理責任主要體現在以下內容:部分藥品自行和委托生產均需獲得藥品生產許可證
MAH無論是自行或委托生產藥品均屬於生產行為[4],而藥品生產許可證的申領,有利於主體責任的落實,方便監管機關采取管理措施,以及解決MAH在招標、銷售、稅務等方面“最後壹公裏”問題。新版《藥品管理法》規定,“藥品上市許可持有人自行生產藥品的,應依照本法規定取得藥品生產許可證;委托生產的,應當委托符合條件的藥品生產企業”[5],但新版《藥品管理法》並沒有明確規定委托生產的MAH也要取得藥品生產許可證。而《辦法》第7條第2款對MAH委托生產進行了補充,明確規定委托他人生產制劑的MAH也應當按照《辦法》規定申請辦理藥品生產許可證,即,制劑類藥品不管是自行還是委托生產,MAH都必須取得藥品生產許可證。 除基本許可資質外,《辦法》和新版《藥品管理法》都規定,MAH和受托生產企業應當簽訂委托協議和質量協議[6],MAH應監督受托方履行有關協議約定的義務,受托方不得將接受委托生產的藥品再次委托第三方生產[7]。此外,《辦法》進壹步明確經批準或者通過關聯審評審批的原料藥不得再行委托生產[8]。全流程質量控制
藥品生產的每壹個節點質量控制不到位,都可能引發上市藥品的質量和安全問題。由此,《辦法》從MAH質量管理主體、質控義務設置、質量延伸檢查等角度保證全流程質量控制。 從質量管理主體角度,《辦法》規定了MAH的法定代表人、主要負責人應當對藥品質量全面負責,履行包括配備質量負責人負責藥品質量管理、配備質量受權人履行藥品上市放行責任、監督質量體系運行、開展質量體系審核、制訂風險管理計劃等[9]。此外,MAH應在藥品生產許可證中登記MAH關鍵人員。由此,在MAH出現違反《藥品管理法》等法律的違規行為時,能精準處罰到人。 從MAH質控義務設置角度,《辦法》也明確了MAH多項義務,主要包括持續更新藥品生產場地管理文件(第24條)、年度自檢(第38條)、年度報告(第39條)、上市後風險管理計劃(第40條)、建立藥物警戒體系(第41條)、工藝變更管理和控制(第43條)、關鍵人員變更登記(第15條、第45條)、短缺藥品報告(第46條)、境外持有人代理人和境外場地檢查(第47條、第48條)等。 此外,《辦法》還進壹步明確了MAH的質量審核和監管部門的延伸檢查,要求原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的生產企業必須通過MAH的質量審核,確保藥品質量保證體系持續合規[10]。藥品年度報告和短缺藥品報告
實施藥品年度報告制度,是新形勢下我國加強對企業監管的重要措施,增強了MAH向藥監部門披露信息的主動性和社會責任意識。新版《藥品管理法》明確規定“藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度”,同年施行的《疫苗管理法》也明確規定了疫苗的年度報告制度,而《辦法》第39條進壹步明確MAH應當建立年度報告制度,按照規定每年報告藥品生產工藝變更、生產銷售、不良反應監測、上市後研究、風險管理等情況,並通過信息化手段匯總到藥品品種檔案。 此外,短缺藥品供應保障壹直是藥品宏觀調控的重要工作之壹。近年來我國對短缺藥品供應保障不斷加強,但仍面臨藥品供應和價格監測不夠及時靈敏,藥品采購、使用、儲備以及價格監管等政策有待完善,違法操縱市場擡高價格現象在壹些地方仍較突出等問題。對於短缺藥品的報告,國務院在2019年9月25日就印發了《關於進壹步做好短缺藥品保供穩價工作的意見》,新版《藥品管理法》明確規定了國家實行短缺藥品清單管理制度。而《辦法》則進壹步細化短缺藥品報告要求,其中對於列入國家實施停產報告的短缺藥品清單的藥品[11],應當遵循以下規定執行:新增MAH跨境委托生產特殊規定
隨著我國藥品生產國際化合作和發展,涉及境內外MAH委托生產的情況越來越多,以往的法律法規並沒有對前述委托情形的藥品生產要求進行明確規定,導致監管實踐中存在責任主體跨境追訴難度大、委托雙方義務不明確等問題。由此,《辦法》規定了MAH委托生產的兩種特殊情形:壹是境內MAH委托境外藥品生產企業生產,二是境外MAH委托境內藥品生產企業生產。不同的MAH跨境委托生產,根據《辦法》第47條和第48條,對規範生產要求有所不同: 這就意味著,無論MAH是境外還是境內,都必須通過特定的形式來落實《辦法》及新版《藥品管理法》中關於MAH的全生命周期管理責任。但是,如果境內MAH企業委托境外企業生產,是否需要其具有境外的與境內藥品生產許可證類似的資質,境外MAH委托境內企業生產情況下“MAH所在地省級藥監部門”應該如何確定,以及是否根據境外MAH指定履行其義務的中國法人所在地確定等問題,《辦法》未作說明,還有待其他法律文件予以進壹步補充。強化藥品生產監督檢查
加強對藥品生產企業的監督檢查是保證藥品質量的重要環節,也是實施藥品生產監管的重要手段之壹。凡是生產過程中對藥品質量產生不利影響,威脅公眾用藥安全的各種違規行為都是監管重點。《辦法》雖然取消藥品生產質量管理規範(“GMP”)認證,但對GMP符合性檢查的檢查主體、頻次、要求以及生產過程中不遵守GMP的法律責任等都進行了明確規定。《辦法》基於屬地監管原則,通過上市前的檢查、許可檢查、上市後的檢查、行政處罰、藥品安全信用檔案、聯合懲戒等措施,將執行GMP的網格織得更緊密,監管檢查形式更加靈活,真正做到了GMP貫穿於藥品生產全過程。1) 檢查主體:不僅包括MAH,制劑、化學原料藥、中藥飲片生產企業,還包括對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應商或生產企業。
2) 檢查方式:《辦法》確定了監管機關可以屬地開展日常檢查、飛行檢查、延伸檢查三種模式:
3) 藥品風險分級檢查:值得註意的是,《辦法》對不同風險級別藥品的生產企業,規定了不同的檢查頻次和檢查類型[12],特別突出對特藥(麻醉藥品、壹類精神藥品、二類精神藥品)和疫苗、血液制品、無菌制劑等高風險藥品的管理:
此外,為了提高檢查的專業性,《辦法》延續了新版《藥品管理法》對專業檢查員制度的規定,要求明確檢查員的資格標準、檢查職責、分級管理、能力培訓、行為規範、績效評價和退出程序等規定,提升檢查員的專業素質和工作水平[13]。全面落實“最嚴厲的處罰”
我國以往對於違法生產藥品的處罰手段,更多是停留在罰款層面,且罰款金額較低不足以起到對企業的威懾和內控作用。自我國2013年提出藥品監管工作“四個最嚴”——“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”的原則方針後,僅2018年壹年各級監管機構就查處藥品案件萬件,貨值金額億元,罰款億元,沒收違法所得金額億元,取締無證經營1,037戶,搗毀制假售假窩點148個,責令停產停業1,093戶,吊銷許可證197件,移送司法機關2,000件之多。[14]《辦法》吸取之前實踐經驗,重過程、重監管、重責任,全面落實新版《藥品管理法》要求的“最嚴厲的處罰”。細化了新版《藥品管理法》有關處罰的具體情形
《辦法》與新版《藥品管理法》處罰規定相互銜接,專設“法律責任”壹章,進壹步細化和明確了藥品生產環節相關違法行為的情形和處罰。如《辦法》對新版《藥品管理法》第115條的處罰情形進行了細化,增加了“未經批準變更生產地址、生產範圍和藥品生產許可證過期生產”[15]兩種違法情形。 而對於違反GMP的情形,《辦法》新增了“未配備專門質量負責人獨立負責藥品質量管理、未監督質量管理規範執行、MAH未配備專門質量受權人履行藥品上市放行責任”等在內的5種特定違規情形[16]作為新版《藥品管理法》第126條補充的情節嚴重情形,同時還規定了輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器生產企業及供應商未遵守GMP要求也依據新版《藥品管理法》第126條規定給予“警告、罰款、吊銷資質”等行政處罰及對責任人員予以“沒收違法收入、罰款、禁止從事生產活動”等相關處理[17]。增設了相應罰則條款
《辦法》根據MAH和藥品生產企業在本法新增的義務,設置了“如有未按規定辦理登記事項變更、直接接觸藥品工作人員未進行健康檢查和建立健康檔案、未進行短缺藥品停產報告三種情形之壹的,將予以金額為1-3萬元行政處罰”[18]的罰則條款。三、 《辦法》出臺和實施後的影響及企業應對
(壹) 《辦法》出臺和實施後的影響
《辦法》以“四個最嚴”要求為根本導向,通過精妙的制度設計、優化管理流程,保障公眾用藥安全、有效,全面推進藥品監管體系和監管能力的現代化。《辦法》中多處規定遵守GMP,特別強調了MAH、藥品生產企業、供應商等主體保證藥品生產全過程持續符合法定要求,也強調藥品、原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器生產等遵守GMP和藥品標準。 此外,藥監局於《辦法》正式公布之日,發布了《關於實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》,明確企業藥品生產許可的申請和藥品委托生產應當按照如下方式與舊版《辦法》進行銜接:(二) MAH及藥品生產企業合規應對建議
MAH合規應對建議
新版《藥品管理法》和《辦法》均明確了MAH在藥品全生命周期中的重要責任,且要求MAH的法定代表人、主要負責人對藥品質量全面負責。由此,產品研發階段MAH和CRO、CMO的關系,產品上市後MAH和CSO的關系,原本有些屬於MAH的責任嘗試以委托合同轉嫁給受托方的情況將有所改變。此外,MAH應依法申領藥品生產許可證,完善藥品質量監管體系,包括建立完善對受托生產和銷售商的監督機制、人員管理制度、物料和產品管理制度、生產管理制度、產品檢驗放行制度、不良反應監測制度、產品質量追溯制度、年度產品質量回顧分析報告制度、應急處置制度、檔案管理制度等。藥品生產企業合規應對建議
相較於舊版《辦法》,《辦法》增設生產管理專章,強化了藥品生產企業的主體責任,並大幅增加監督檢查專章的內容,強調企業持續GMP合規和強化藥物警戒,提升了藥品生產企業對藥品管理的標準和要求。由此,藥品生產企業需要在以往風險監測的基礎上拓展新的管理內容,及時改變傳統管理模式,加強藥品生產合規人員素質的提升和隊伍培訓,將合規生產作為企業發展的文化根基。四、 結語
《辦法》對現行藥品生產監督制度進行了重大修訂,也與新版《藥品管理法》的規定進行了有效銜接,對推動我國藥品行業進壹步發展、藥品監管工作進壹步完善以及與國際創新監管技術接軌等均具有重要意義。但是未來對於MAH制度落實、MAH專門質量負責人制度的細化、明確境內外委托生產要求、跨省監管及檢查等問題等還需補充,藥監部門機構改革後的職能調整、信息化藥品追溯協同平臺應用等在具體執行過程中還需完善。 最後,期待藥監部門及時制定和發布配套技術指導原則,確保《辦法》各項規定落到實處,真正從生產管理角度提升藥品質量,保障藥品的安全、有效、可及。