阿立哌唑片的不良反應

在壹項多劑量、上市前臨床試驗中，對阿立哌唑的安全性進行了評估，共有7951名精神分裂癥、雙相情感障礙躁狂發作和阿爾茨海默氏癥癡呆患者參與了這項試驗；其中，暴露量約為5235例年。共有2280名阿立哌唑患者接受了至少180天的治療，1558名阿立哌唑患者接受了至少1年的治療。阿立哌唑治療的條件和療程包括（有重疊類別）雙盲、對照和非對照公開試驗、住院和門診病人試驗、固定劑量和可變劑量試驗以及短期和長期藥物試驗。用藥期間的不良反應通過自發報告以及體格檢查、生命體征、體重、實驗室分析和心電圖（ECG）結果獲得。不良事件發生率的定義是在治療期間至少發生過壹次所屬類別不良事件的病例比例。如果不良事件是首次發生，或與治療時的基線評估值相比惡化，則視為治療所致。研究人員在評估因果關系時不考慮選擇不良事件，即所有報告的不良事件均納入統計1。在精神分裂癥患者的短期安慰劑對照臨床試驗中觀察到的不良結果5項安慰劑對照臨床試驗（4至6周）中，阿立哌唑的日劑量為2-30毫克/千克。總體而言，阿立哌唑哌拉唑治療患者因不良事件而中斷治療的發生率較高（7%），安慰劑治療患者的發生率為9%，兩者並無差異。阿立哌唑治療的患者和安慰劑治療的患者因不良事件而中斷治療的類型相似。在躁狂發作的雙相情感障礙患者的短期安慰劑對照臨床試驗中觀察到的不良結果在為期 3 周的安慰劑對照臨床試驗中，阿立哌唑的日劑量為 15 或 30 毫克/千克。總體而言，阿立哌唑治療的患者（7%）和安慰劑治療的患者（9%）因不良事件而中斷治療的發生率相似。導致停藥的不良事件類型在阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者中相似。在安慰劑對照的短期臨床試驗中，躁狂發作的雙相情感障礙患者常見的不良事件表 1 列出了在躁狂發作的雙相情感障礙患者中使用阿立哌唑後常見的不良事件（發生率≥ 5%，阿立哌唑治療組的發生率至少是安慰劑治療組的兩倍）。在精神分裂癥短期臨床試驗中，沒有出現符合上述標準的不良事件。4.在安慰劑對照的短期臨床試驗中，阿立哌唑治療患者的不良事件發生率≥2%且高於安慰劑表 2 列出了急性治療期（精神分裂癥最長 6 周，雙相情感障礙躁狂發作最長 3 周）不良事件的綜合發生率、僅包括阿立哌唑（日劑量≥2 毫克/天）治療患者中發生率≥2% 或高於安慰劑的不良事件。不良事件高於安慰劑。亞人群研究未發現任何明確證據表明不同年齡、性別或種族的不良事件發生率存在差異。劑量相關不良事件精神分裂癥在四項安慰劑對照臨床試驗中，以不同固定劑量（2、10、15、20 和 30 毫克/天）的精神分裂癥患者為研究對象，評估了治療時不良事件發生率的劑量效應關系。分層分析表明，唯壹可能與劑量效應有關的不良反應是嗜睡（安慰劑：7.7%；15 毫克：8.7%；20 毫克：7.5%；30 毫克：15.3%），而且只有在 30 毫克時最為明顯。錐體外系綜合征在精神分裂癥的短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑組和安慰劑組患者的錐體外系綜合征（EPS）發生率均為 6%。在壹項針對雙相情感障礙躁狂發作的短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療患者的EPS相關事件（與無法靜坐有關的事件除外）發生率為17%，而安慰劑治療患者的發生率為12%。在壹項針對雙相情感障礙躁狂發作的短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療患者與無法靜坐有關的事件發生率為15%，而安慰劑為4%。這些試驗根據辛普森-安格斯評分量表（評價 EPS）、巴恩斯靜坐不能量表（評價靜坐不能）和非自主運動評價量表（評價運動障礙）客觀地收集了數據。在精神分裂癥試驗中，阿立哌唑和安慰劑的得分沒有差異，只有巴恩斯久坐無能量表除外（阿立哌唑：0.08，安慰劑：-0.05）。在雙相情感障礙躁狂發作試驗中，辛普森-安格斯評分和巴恩斯靜坐不能評分在阿立哌唑和安慰劑之間存在顯著差異（阿立哌唑：0.61，安慰劑：0.03；阿立哌唑：0.25，安慰劑：-0.06）。阿立哌唑和安慰劑的不自主運動評分變化相似。同樣，在壹項針對精神分裂癥患者的長期（26 周）安慰劑對照試驗中，辛普森-安格斯評分（評價 EPS）、巴恩斯靜坐能力評分（評價靜坐能力）和不自主運動評分（評價運動障礙）在阿立哌唑和安慰劑之間沒有差異。在為期3至6周的安慰劑對照試驗中，對實驗室檢測異常情況進行的組間比較顯示，阿立哌唑組和安慰劑組在血液生化、血液學和尿液分析參數發生潛在臨床重大變化的受試者比例方面沒有明顯差異。同樣，在因血液生化、血液學和尿液分析參數變化而停藥的比例方面，阿立哌唑和安慰劑之間也沒有差異。在長期（26 周）安慰劑對照試驗中，與基線相比，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者的催乳素、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和總膽固醇的平均變化沒有臨床意義。體重增加在壹項為期4至6周的精神分裂癥患者試驗中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者的平均體重增加略有差異（分別為+0.7千克和-0.05千克），符合體重增加標準的患者比例差異≥7%（阿立哌唑組為8%，安慰劑組為3%）。在壹項對躁狂發作的雙相情感障礙患者進行的為期3周的試驗中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者的平均體重分別增加了0.0千克和-0.2千克，阿立哌唑組體重增加≥7%的患者比例為3%，安慰劑組為2%。表3顯示了阿立哌唑長期（26周）安慰劑對照試驗中按基線體重指數（BMI）計算的體重變化結果，包括基於基線的平均體重變化和體重增加≥基線體重7%的患者比例。表4顯示了長期（52周）服用阿立哌唑的臨床研究中按基線體重指數（BMI）計算的體重變化結果，包括基於基線的體重平均變化和體重增加≥基線體重7%的患者比例。伴有躁狂發作的精神分裂癥或躁郁癥患者的心電圖變化對安慰劑對照試驗進行的混合組比較顯示，阿立哌唑組和安慰劑組之間出現潛在重要心電圖（ECG）參數變化的患者比例沒有顯著差異。阿立哌唑組心率增加的中位數為每分鐘 5 次，安慰劑組為每分鐘 1 次。臨床試驗中觀察到的其他結果壹項為期 26 周的雙盲臨床試驗對阿立哌唑和安慰劑在精神分裂癥患者中的治療效果進行了比較，所報告的不良事件與安慰劑對照的短期臨床試驗中報告的不良事件基本相同，但震顫發生率略高，[阿立哌唑為 9%（13/153）]和安慰劑為 1%（2/153）]除外。在這項研究中，大多數震顫的嚴重程度較輕（9/13 例輕度，4/13 例中度），發生在治療早期（9/13 例少於 49 天），持續時間有限（9/13 例少於 10 天）。震顫很少導致阿立哌唑停藥（[1%]）。此外，在長期（52周）活性藥物對照研究中，阿立哌唑組的震顫發生率為4%（34/859）。6.阿立哌唑上市前評估期間觀察到的其他不良事件以下采用修訂後的 COSTART 術語列出了治療期間發生的不良事件。前面提到的這些不良事件來自於7951名患者的數據庫，是患者在參與阿立哌唑≥2毫克/天多劑量I期臨床試驗期間報告的。所有報告的不良事件均包括在內（不包括以下情況：表 2 或其他段落中已列出的不良事件、註意事項中考慮的不良事件、事件術語過於常見而無法提供太多信息的不良事件、發生率≤0.05% 且根本不可能產生危及生命的緊急影響的不良事件、與背景事件壹樣常見的其他不良事件以及被認為不太可能與藥物有關的不良事件）。需要強調的是，雖然報告的事件發生在阿立哌唑治療期間，但不壹定是由阿立哌唑引起的。不良事件按身體系統分類，並按頻率從高到低排列如下：常見不良事件是指至少有 1/100 的患者發生的不良事件（此處僅列出安慰劑對照試驗中未列入結果表的不良事件）；罕見不良事件是指有 1/100 至 1/1,000 的患者發生的不良事件；罕見不良事件是指有少於 1/1,000 的患者發生的不良事件。千名患者；罕見不良事件是指發生率低於 1/1,000 的患者。全身性：常見-流感綜合征、發熱、胸痛、強直（包括頸部和四肢）、頸部疼痛、骨盆疼痛；罕見--面部水腫、自殺傾向、乏力、偏頭痛、寒戰、光敏感性、緊繃感（包括腹部、背部、四肢、頭部、下頜、頸部和舌頭）、下頜疼痛、胃氣脹、腹脹和胸悶、咽喉痛；罕見--念珠菌病、頭部沈重感、咽喉緊繃感、門德爾松綜合征、中暑。心血管系統：常見--心動過速（室性和室上性）、低血壓、心動過緩；罕見--心悸、出血、心力衰竭、心肌梗死、心臟驟停、心房顫動、房室傳導阻滯、QT 間期延長、期外收縮、心肌缺血、深靜脈血栓、心絞痛、面色蒼白、心肺功能障礙、靜脈炎；罕見--筋膜炎、靜脈炎；罕見--束支傳導阻滯、心房撲動、血管迷走反應、心臟肥大、血栓性靜脈炎、心肺功能衰竭。消化系統常見--惡心和嘔吐；罕見--食欲增加、吞咽困難、胃腸炎、胃腸道脹氣、齲齒、胃炎、牙齦炎、胃腸道出血、痔瘡、胃食管反流、牙周膿腫、大便失禁、直腸出血、胃炎、結腸炎、舌水腫、膽囊炎、口腔潰瘍、口腔念珠菌病、噯氣、糞便嵌塞、膽石癥；罕見--食道炎、吐血、腸梗阻、牙齦出血、肝炎、消化性潰瘍、舌炎、黑色糞便、十二指腸潰瘍、脂肪炎、肝腫大、胰腺炎。內分泌系統：罕見-甲狀腺功能減退；罕見-甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進。血液/淋巴系統：常見-瘀斑、貧血；罕見-低色素性貧血、白細胞增多、白細胞減少（包括中性粒細胞減少）、淋巴結病、嗜酸性粒細胞增多、巨幼紅細胞性貧血；罕見-血栓形成、血小板減少、瘀斑。代謝和營養紊亂：常見-體重減輕、肌酸磷酸激酶升高、脫水；罕見-水腫、高血糖、高膽固醇血癥、低鉀血癥、糖尿病、低血糖、高脂血癥、血清丙谷氨基轉移酶升高、口渴、血尿素氮升高、發紺、堿性磷酸酶升高、膽紅素血癥、缺鐵性貧血、高鉀血癥、高尿酸血癥、肥胖；罕見--乳酸脫氫酶升高、高鈉血癥、痛風、低血糖反應。肌肉骨骼系統：常見--疼痛性肌肉痙攣；罕見--腹痛、肌無力、關節病、骨痛、關節炎、肌無力、痙攣、滑囊炎、肌病；罕見--類風濕性關節炎、橫紋肌溶解癥、肌腱炎、腱鞘炎。神經系統：常見--抑郁、過敏、精神分裂癥反應、幻覺、敵意、精神錯亂、偏執反應、自殺念頭、步態異常、躁狂反應、妄想、怪夢；罕見--情緒不穩、抽搐、齒輪強直、註意力不集中、運動障礙、血管擴張、感覺異常、陽痿、四肢震顫、感覺遲鈍、眩暈。震顫、感覺遲鈍、眩暈、運動遲緩、運動遲緩、情感淡漠、驚恐發作、性腺機能減退、嗜睡、運動障礙、躁狂抑郁反應、***運動障礙、幻覺、腦血管意外、運動減退、人格解體、記憶缺陷、譫妄、構音障礙、遲發性運動障礙、健忘癥、多動、性欲增強、肌陣攣、多趾腿、神經病、易激惹、運動過度、腦缺血、反射增強、運動障礙、意識減退、感覺過敏、思維遲鈍；罕見--情感遲鈍、興奮、運動障礙、肌食管危象、強迫性思維、肌張力低下、頰舌綜合征、反射減弱、現實解體、顱內出血。呼吸系統常見-鼻竇炎、呼吸困難、肺炎、哮喘；罕見-鼻出血、呃逆、喉炎、吸入性肺炎；罕見-肺水腫、痰液、肺栓塞、缺氧、呼吸衰竭、呼吸暫停、鼻腔幹燥、咯血。皮膚及附件：常見--皮膚潰瘍、出汗、皮膚幹燥；罕見--瘙癢、大皰性斑丘疹、痤瘡、濕疹、皮膚變色、脫發、脂溢性皮炎、牛皮癬；罕見--丘疹性蕁麻疹、剝脫性皮炎、風疹。特殊感覺系統：常見--結膜炎；罕見--耳痛、眼幹、眼痛、耳鳴、白內障、中耳炎、味覺改變、瞼緣炎、眼底出血、耳聾；罕見--復視、頻繁眨眼、上瞼下垂、外耳道炎、弱視、畏光。泌尿生殖系統常見--尿流中斷；罕見--尿頻、白帶增多、尿瀦留、膀胱炎、血尿、排尿困難、閉經、陰道出血、射精異常、腎功能衰竭、陰道念珠菌病、尿急、婦科炎癥、腎結石、蛋白尿、乳房脹痛、尿道灼熱；罕見--夜尿、多尿、月經過多、性快感缺失、糖尿病、宮頸炎、子宮出血、女性哺乳期、泌尿系結石、陰莖異常勃起。7.在阿立哌唑上市後評估期間觀察到的其他不良事件自阿立哌唑上市以來，服用阿立哌唑的患者自發報告的、未在上文中列出的不良事件，包括罕見的皮膚過敏不良事件（如超敏反應、血管性水腫。）(例如過敏反應、血管性水腫、喉痙攣、瘙癢或蕁麻疹）、γ-谷氨酰轉移酶升高和體溫調節異常（例如發熱、體溫過低）可能與該藥物沒有因果關系。