出於各種原因，許多已上市的藥品都會考慮改變原有劑型，或改變給藥途徑，如由片劑變為註射劑，或者不改變給藥途徑，如片劑改為膠囊劑。在藥物改變劑型的研發過程中，存在著各種各樣需要註意和探討的問題。在本屆研討會第二分會場，國內外藥企負責研發的有關人員以及國家藥品審評中心的專家，就如何科學合理地進行改變劑型的藥物研發以實例為佐證進行了深入地交流。
■速釋片改分散片宜三面出擊
毫無疑問，藥物研發的最根本目地是為服務，改劑型研究也不例外。阿斯利康制藥公司外部藥學項目總監克裏斯·波特博士的看法充分體現了壹點。他認為，開發新的劑型首先需要考慮患者或醫生、護士或藥劑師的需要，如是否療效佳，是否可以改善安全性，是否服用更為方便。具體來說，可以從安全性、質量及臨床三個方面來綜合考慮，積極出擊。
中藥制劑管理應適當放寬
他舉例說，某壹用於有或無先兆偏頭痛的急性治療藥物，批準上市的有2.5豪克和5毫克兩種規格的速釋片，推薦劑量為2.5毫克，單劑量給藥，安全範圍寬。但基於以下兩方面的想法，即期望起效能夠更快、解決偏頭痛患者經常有的吞咽困難問題，他們思考將其開發成口腔分散片，以達到快速分散、有助吞服、無需用水的目的。口腔分散片也是壹種固體制劑，對口味有要求，與速釋片有相同的給藥途徑，但藥物崩解的部位不同，生物等效性和藥代動力學會發生改變。
克裏斯·波特博士說，首先他們了解了傳統速釋片相關的背景資料，如毒理學研究情況（包括了大鼠和小鼠的急性毒性研究、大鼠及犬中的1個月毒性研究、大鼠的6個月毒性研究、犬的6個月和12個月毒性研究、小鼠和大鼠的致癌性研究、生殖毒性研究和基因毒性研究等），藥動學研究情況（快速完全吸收，原型藥物的平均絕對生物利用度為40%），藥代學情況（活性代謝產物在動物模型中有2~6倍的效力，存在良好的量效關系）等等。
在掌握了這些背景後，克裏斯·波特博士說，第壹方面要考慮安全性，此時應確定研究的規模多大？不應浪費已做的大量毒理實驗資料。通過在犬中進行的小型局部口腔耐受性研究，回顧已有的臨床前和臨床數據，他們發現分散片的開發是可行的，可以繼續支持單劑量給藥研究。
第二個方面，要考慮質量問題，如藥物配方如何完成，包括甜味劑、泡騰劑、口味、包衣等等。他們使用空白片評估了三個量的甜味劑阿司巴甜，使用泡騰劑幫助藥物在口腔分散，以改善口感和幫助吞咽。最終以五種口味的分散片與空白片比較，篩選出兩種口味，並確定了壹種口味的分散片。研究發現，其能快速分散（小於20秒）、迅速溶解（3分鐘內100%溶完）。
另外，還有壹個方面需要重視，就是進行臨床研究。他們進行了兩個試驗：第壹個是在健康誌願者中進行的小規模試驗，主要比較兩種口味分散片的口感，比較原藥顆粒包衣和不包衣片的差異。
得到的結論認為，不同患者對口味有不同的偏好，包衣不影響藥物的藥代動力學；第二個試驗是在有統計功效的健康誌願者中進行的。結果發現，未包衣片與傳統片生物等效，分散片未顯示明顯的藥代動力學優勢，包衣未使口感發生變化，沒有出現與處方相關的安全問題。最終他們認為，快速分散片可用於有吞咽困難的患者，藥效作用與傳統片劑無異，是壹種出色的口服替代產品。最終，該藥在多數西方國家得到批準。
此外，他們還遵循從安全性、質量、臨床三個方面考慮的原則，將該產品開發成了便於患者服用、快速起效、在惡心的患者中有效性、安全性與口服給藥相等的鼻噴劑，也被多數西方國家批準。
■口服劑改註射劑應註重四大要點
為提高臨床療效，改善藥物的生物利用度，避免首過效應，減少對胃腸道的直接刺激，研發人員會考慮將某口服制劑改變為註射制劑。國家食品藥品監督管理局藥品審評中心審評三部項目負責人孫濤輔以實例介紹了口服制劑改為註射制劑研發與評價的整體思路。
他首先著重強調了立題的合理性，建議要考慮到藥物藥代動力學性質有無改善、有效性有無提高、胃腸道的刺激性有無減少等可能對立題起到關鍵支持作用的方面。例如有壹喹諾酮類抗菌藥口服劑型，於1993年和1996年分別在國外和國內上市，但均未見註射劑型上市。國內有單位想開發成註射劑用於重癥感染患者。他說：“我們來分析壹下，重癥患者以住院病人為多，感染主要是銅綠假單孢菌感染等，從體外藥效學結果看，該藥的療效較差。從藥代動力學來看，口服制劑生物利用度已經很高了，改成註射劑優勢不明顯。此外，該藥的半衰期長（35~40小時），在安全性擔憂多的情況下，壹旦發生不良反應，不利於藥物的消除。而從片劑的應用來看，因藥效學沒有太大的特點，國內應用較少。根據以上考慮，其立題的合理性存在問題，不宜進行劑型的改變。”
那麽，口服制劑改為註射制劑，應從哪些方面來著手呢？他認為，研發與評價的要點在於藥學、藥理毒理學、臨床和綜合分析與評價四個方面。
首先是藥學方面，在處方工藝上，處方篩選要考慮原料藥的溶解性和穩定性，考慮輔料的選擇（對註射給藥的藥用要求和用量範圍），考慮特殊輔料的適用性（如苯甲醇反復肌註可引起肌攣縮綜合征，因此禁令用於兒童肌註）；對工藝篩選要全面進行質量考察，如滅菌工藝條件的篩選和驗證。
在質量控制上，要考慮原料藥質量標準的提高，如含量、有關物質、重金屬等；要考慮註射劑的質量標準，如有關物質、細菌內毒素限度及方法學的驗證等。
在穩定性上，要考慮藥物在水溶液中的穩定性是否適合制成註射劑，重點考慮配伍的穩定性，如可見異物不溶性微粒等；與包材的穩定性，如倒置或平放與瓶塞的穩定性等。
其次是藥理毒理學方面，要考慮藥代、藥效和安全性的改變。從藥代動力學來看，主要參數如CMAX、AUC及組織分布、代謝情況都會有所改變。藥物的有效性也會改變，研發要體現改變給藥途徑後的優勢，以體內藥效學試驗為主，並減少耐藥性的產生。由於暴露量增加、組織分布改變、新代謝產物和新雜質的出現，安全性的改變也是不可避免的，研究內容應涵蓋安全藥理學、單次給藥毒性、重復給藥毒性、註射劑特殊安全性等。
他又舉出壹個實例證實了藥學研究結果支持劑型改變的成功例子。
如某治療輕、中度急性缺血性腦卒中的口服制劑，某單位擬開發為靜脈註射劑。腦卒中的治療壹般要求能快速起效，從這壹角度講立題有壹定的合理性。藥代動力學試驗結果顯示，改註射劑暴露量明顯增加，對有效性有所幫助，組織分布無差異。藥理毒理研究表明，沒有出現新的毒性靶器官。同時原有的臨床研究表明，口服安全，常見不良反應僅為轉氨酶輕度升高。綜合這幾方面認為，改變劑型後藥代動力學改善明顯，毒理反應可接受，可以小劑量從Ⅰ期臨床進行探索開發。
第三是臨床方面，研發的總體原則是按創新藥的研究思路進行系統探索，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的病例數要符合統計學要求，采用比較分析思路進行設計和評價，重視說明書的撰寫。具體來看，從有效性入手，要進行劑量和給藥方案的探索，科學合理地選擇對照藥，以明確有效性；從安全性入手，要結合口服制劑和已有註射給藥的毒理研究結果，明確安全性關註點，制定必要的監護或解救措施。
最後壹方面是進行綜合分析與評價。他強調，要結合口服給藥的臨床前和臨床研究信息、註射給藥的研究結果、臨床適應證情況來綜合分析立題的合理性和臨床定位，藥學方面的改變及其控制，藥代和藥效改變是否體現出優勢，毒性反應的程度是否增加，是否出現新毒性，如果出現，綜合判斷是否能被接受，對臨床不良反應、毒性靶器官、安全範圍、重點監測指標等做出合理的預測和判斷。