海洋生物富含活性物質。本文綜述了近三年來國內外從海洋生物中分離得到的萜類和苷類化合物，並對其研究趨勢進行了展望。這些新發現的萜類化合物廣泛分布於藻類、珊瑚、海綿和壹些海洋真菌等海洋生物中，主要以單萜、倍半萜、二萜和三萜等形式存在。然而，糖苷主要以糖苷、甾體糖苷和萜類糖苷的形式存在於海洋生物如海藻、海綿、海參和海星中。
海洋萜類糖苷；生物活性
摘要海洋生物表現出壹些重要的生物活性。摘要:綜述了2005年以來國內外海洋生物中萜類和苷類化合物的研究進展，為合理開發利用提供科學依據。萜類化合物主要以單萜、倍半萜、二萜和三萜的形式存在於海藻、珊瑚、海綿和壹些真菌中。和萜類結構的苷類分布於海藻、海綿、海參和海星中。
關鍵詞海洋生物；萜類化合物；糖苷；生物活性
海洋是生命的源泉。由於海洋環境的特殊性，具有高壓、低營養、低溫(尤其是深海)、無光、局部高溫、高鹽等極端生命環境。海洋生物適應了海洋獨特的生存環境，這必然為海洋生物創造了獨特的代謝途徑和遺傳背景，必然會出現許多陸生生物沒有發現的具有新結構類型和特殊生物活性的新化合物。
萜類化合物是壹種天然碳氫化合物，其分子中含有異戊二烯(C5H8)的基本單元。因此，所有來源於異戊二烯的化合物，其分子式符合通式(C5 H8) n的稱為萜類或異戊二烯類，但在某些情況下，由於碳正離子、烷基化、降解等原因引起的甲基遷移或碳架重排，分子的某壹段不會完全遵循異戊二烯定律，產生壹些變形的碳架，仍屬於萜類。海洋生物中的萜類化合物主要是單萜類、倍半萜類、二萜類和倍半萜類，而三萜類和四萜類種類和數量較少，大多以糖苷形式存在。萜類化合物是海洋生物活性物質的重要組成部分，廣泛分布於藻類、珊瑚、海綿、軟體動物等海洋生物中。，並具有細胞毒性、抗腫瘤、殺菌和止痛活性。
糖苷的分類方法有很多種，根據在生物體內是壹級還是二級，可分為壹級糖苷和二級糖苷(壹級糖苷去掉壹個以上的糖苷稱為二級糖苷或二級糖苷)；根據糖苷中所含單糖基團的數量，糖苷可分為單糖苷、二糖苷、三糖苷等。苷類根據某些特殊的化學性質或生理活性可分為皂苷類和強心苷類。根據苷元的化學結構類型，苷元可分為黃酮苷類、蒽醌苷類、生物堿苷類、三萜苷類等。大多數海洋糖苷都是根據這壹特征進行分類的，主要包括鞘脂糖苷、甾體糖苷、萜類糖苷和大環內酯糖苷等。糖苷存在於許多海洋生物中，如海藻、珊瑚、海參、海綿等。以往的研究表明，大多數海洋苷類化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌和免疫增強等生物活性。Ara-C(d-阿拉伯糖胞嘧啶)1，Ara-A 2和Ara-C的N4-C16-19飽和脂肪酰化衍生物3是海洋苷類的成功開發模式[1]。
本文綜述了2005年以來國內外從海洋生物中分離得到的萜類和苷類化合物。
1萜類化合物
1.1單萜2005年，M. G .克諾特等人[2]研究了三種多鹵代單萜的活性，即從紅藻中分離的Plocaralides A-C(1 ~ 3)[3，4]，發現了化合物Plocaralides B(2)。
1.2倍半萜烯兩個新的倍半萜烯化合物，6-epi-ophiopolin G(4)和6-epi-ophiopolin N(5)是從海洋汙泥中的雜色綠球藻GF10的發酵液中分離得到的。在1～3微米的濃度下，該化合物能使神經2A細胞雕亡。蛇綠巖是天然的三環或四環倍半萜化合物，對線蟲、真菌、細菌和腫瘤細胞具有普遍的抑制活性。
紀凡·費尼卡爾等人從海洋沈積物中分離出壹株放線菌CNH-099，並從該菌株的代謝產物中分離出具有細胞毒作用的新型marinonc衍生物neomarinone(6)、isomarinone(7)、hydroxydebromarinone(8)和甲氧基Euromomarinone (9)，均為倍半萜萘醌類抗生素。Neomarinone(6)和Marinones (7 ~ 9)在體外對HCrll6結腸癌細胞表現出中度細胞毒性(IC50=8μg/ml)，neomarinone(6)對NCI-s60癌細胞也表現出中度細胞毒性(IC50 = 10μ g/ml) [6]。
化合物側柏素倍半萜(10 ~ 12)是從采自希臘北部無邊愛Cios島的紅藻L. microcladia中分離得到的。紅藻用有機溶劑CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，洗脫劑為環己烷/EtOAc(9:1)。最後，通過HPLC純化化合物(10-12)。還研究了這些化合物的活性，發現這三種化合物都對肺癌細胞非小細胞肺癌-N6和A-549具有抑制作用。化合物(10): IC50 = 196.9微米(非小細胞肺癌-N6)和242.8微米(A-549)，化合物(11): IC50 = 73.4微米(非小細胞肺癌-N6)和52.4微米(A-549)，化合物(12): IC50 = 83.7微米(非小細胞肺癌-N6)和865438後兩種化合物對肺癌細胞的細胞毒性明顯高於第壹種化合物。推測後兩種化合物結構中酚羥基和五環雙鍵的存在可能會提高化合物的活性，但化合物中溴原子的存在對其活性沒有影響。從采自中國南京的岡村紅藻中還分離出4種倍半萜，即勞雷過氧化物(13)、10-溴代皂角苷(14)、異溴月桂醇(15)和65438。從紅藻L. luzonensis中分離出五種斯奈德烷倍半萜(17 ~ 21)[9]。
從軟海綿動物軟軟骨魚中分離出4個含氮的案樹倍半萜haliconadins A-D(22 ~ 25)[10]。在日本沖繩的田蕓港收集海綿，並將2.5千克樣品溶解在4L甲醇中。獲得的115g甲醇提取物分別用1200ml乙酸乙酯和400MlH2O提取。7.9g乙酸乙酯萃取物經矽膠柱層析，以甲醇/氯仿(95:5)和石油醚/乙醚(9:1)為洗脫劑，得到化合物A-D (22 ~ 25)和已知化合物阿坎烯B和C。活性測試表明，化合物A-D具有抗菌活性，化合物B和C也具有抗真菌活性。化合物halichonadins C對新生隱球菌的IC50達到0.0625μg/ml。三個部分環化的倍半萜(26 ~ 28)具有抑制磷酸酶Cdc25B的活性，是從海綿刺果中分離得到的。[11].冷凍海綿樣品用4℃去離子水浸泡並冷凍幹燥，然後用甲醇/二氯甲烷(1:1)和甲醇/H2O(9:1)有機溶劑提取得到粗提物。通過活性示蹤進壹步分離粗提取物(IC50=8μg/ml ),並將其溶解在100 ml甲醇/H2O(9∶1)中以獲得1.2g粗提取物，加入300ml正己烷以獲得部分溶解在甲醇/H2O(7∶3)中的水相。用300ml CH2Cl2提取的級分顯示出對磷酸酶最強的抑制活性(IC50=6μg/ml)，然後通過反相C-18柱HPLC分離得到部分環化的倍半萜化合物(26)16-氧代-絲瓜內酯(12 mg，TR=18min)，化合物(27)16-羥基-絲瓜內酯(2.5mg從中國海南的直立蹄兔中分離出5個倍半萜類化合物，Hyrtiosins A-E (29 ~ 33)。
氧化倍半萜化合物赤黴酮(34)、過氧化赤黴醇(35)和赤黴醇(36)是從臺灣軟珊瑚赤黴菇[13]中分離得到的，化合物(35)具有輕度細胞毒性[14]。從珊瑚中提取的七種倍半萜代謝物(37 ~ 43) [15]。，其包含橄欖、案樹和馬妓的骨架結構，已經顯示出對尤尼斯種的瘧原蟲具有溫和的抑制作用。
1.3二萜類化合物以前很少從綠藻中分離報道，但與2004年相比，提取的代謝產物數量有所增加[16]。許多新的二萜類化合物是從澳大利亞塔斯馬尼亞島的綠藻褐毛蕨藻中分離出來的。其中化合物(44 ~ 48)是從無分支綠藻中提取的[17]，而酯類萜類化合物(49)是從有分支綠藻中獲得的。研究還表明，提取的酯類萜類化合物對細胞、魚類和微生物都有不同程度的毒性[17]
日本Koyama K等人從褐藻Ishige okamurae的壹種未知海洋真菌(MPUC 046)中分離到壹個新的二萜化合物Phomactin H (50) [19]。真菌(MPUC 046)在含有150g小麥的400ml海水中於25℃發酵31天，然後用CHCl3溶劑提取，經矽膠層析和HPLC純化得到Phomactin H。該化合物與已發現的phomactin A-G化合物壹樣，屬於血小板活化因子(PAF)拮抗劑，可抑制PAF誘導的血小板聚集，推測該活性與該化合物的壹種特定骨架結構有關。
五個新的極性無環二萜化合物(51 ~ 55)從法國南部大西洋海岸采集的褐藻Bifurcaria分叉中分離得到[20]。褐藻經氯仿/甲醇(1:1)提取，矽膠層析(洗脫劑為不同比例的己烷、乙酸乙酯、甲醇)，反相C-18柱高效液相色譜純化，得到12個化合物，其中5個為新二萜類化合物。在己烷:乙酸乙酯(2:3)的洗脫液中發現化合物(51 ~ 53)，而在己烷:乙酸乙酯(1:4)的洗脫液中得到化合物(54)和(55)。
從采自西班牙特內裏費島南部加那利群島的紅藻凹頂藻中分離得到6個新的Dactylomelane二萜化合物(56 ~ 61 ),它們的結構具有從C-6到C-11的新的環狀碳結構。收集的紅藻用有機溶劑CH2Cl2/MeOH(1:1)提取，然後用反相色譜法分離，洗脫劑為己烷/CHCl3/MeOH (2: 1: 1)，結合HPLC，用洗脫劑ETAC/MeOH分離所選部分。二萜luzodiol (62) [9]也從紅藻L. luzonensis中分離得到。壹種溴化二萜化合物(63)是從日本的其他紅藻凹頂藻物種中分離出來的[22]。
Xenicane二萜類化合物(64 ~ 71)是從臺灣省的珊瑚Xenia blumi中分離出來的，而化合物Xeniolactones A-C (72 ~ 74)是從臺灣省的Xenia florida中分離出來的[23]。化合物(64 ~ 67)、(69)、(70)和(72)具有輕微的細胞毒性。Xenibellal (75)，壹種非Xenicane代謝物，對傘形花Xenia也有輕微的細胞毒性作用[24]。化合物Confertdiate (76)是壹種四環二萜，分離自中國珊瑚蟲conferta [25]。
Actiniarins A-C (77 ~ 79)，壹種從史密森尼癌癥研究所收集的銀蓮花中分離的二萜，可以適度抑制人cdc25B磷酸酶的重組[26]。Periconicins A，B (80 ~ 81) [27]是從內生紅樹真菌Periconia sp .中分離的新二萜類化合物。能抑制不同微生物的生長活性，如枯草芽孢桿菌ATCC 6633、金黃色葡萄球菌ATCC 6358p和表皮葡萄球菌ATCC 12228。
南海真菌2492#是從香港紅樹林植物澳大利亞石竹樣品中分離得到的。從2492#菌株發酵液中分離得到的兩個二萜類化合物(82 ~ 83)具有良好的生理活性[28]，如抗腫瘤、抗高血壓、調節心律失常等。同時，降壓和調節心律失常的效果優於同等條件下的臨床陽性對照。
從紅樹植物木欖中分離出二萜類化合物(84 ~ 86)。化合物(86)對小鼠成纖維細胞具有適當的細胞毒性活性[29]。從木欖中還分離出3個二萜化合物(87 ~ 89)。Rhynchopetala，中國的另壹種紅樹植物[30]。從木欖中分離出結構相似的二萜類化合物(90 ~ 93)，其中化合物(92)和(93)具有輕微的細胞毒性[31]。
1.4倍半萜烯化合物aspergilloxide (94)由倍半萜烯紀凡芬尼克研究組從海洋真菌曲黴(菌株編號CNM-713)中分離得到。該化合物為25個碳原子的新骨架，對人結腸癌細胞HCT-116弱。在此之前，紀凡·費尼卡爾等人還從巴哈馬群島紅樹林的浮木中分離出壹種真菌異孢鐮孢CNC-477，並分離出壹系列多羥基倍半萜類新芒果醇A-C (95 ~ 97) [33]和芒果醇A-G (98 ~ 104) [6]。新芒果醇的骨架是壹個25碳的倍半萜烯，首次從天然產物中分離得到。藥理實驗表明，化合物(96)對革蘭氏陽性菌的抑制能力與慶大黴素大致相當，化合物(98)和(99)對MPA(佛波醇肉豆蔻酸酯醋酸酯)誘導的小鼠耳水腫具有抗炎活性。1.5三萜從海洋生物中提取的三萜類化合物主要以三萜皂苷、三萜和三萜苷的形式存在。四環三萜皂苷nobilisidenol (105)和(106)是從中國黑胸海參[34]中分離得到的。將采自福建東山的黑胸海參洗凈切碎，用85%乙醇提取。將所得流浸膏均勻分散在水中，然後依次用石油醚、二氯甲烷和正丁醇萃取。發現正丁醇提取物經大孔吸附樹脂、常規矽膠層析、反相C-18矽膠柱層析和反相C-18柱HPLC分離得到三萜皂苷。易等人還從海參中提取了其他三萜苷類和三萜皂苷類脫硫衍生物[35，36]。三萜化合物intercedes D-I(107-112)是從中國海參Mensamaria intercedens中分離出來的，它具有細胞毒作用[37]。新西蘭海參Australostichopus mollis是單硫酸鹽三萜苷mollisides A (113)、B1 (114)和B2(115)的來源[38]。
具有細胞溶解活性的三萜類化合物sodwannone S(116)從印度洋毛狀島收集的海綿Axinella weltneri中分離得到[39]。三萜苷sarasinoides J-M(117-120)分離自印度尼西亞蘇拉威西島采集的海綿Melophlus sarassinorum，對枯草芽孢桿菌和釀酒酵母具有抗菌活性[40]。
2種糖苷化合物
從采自海南的甲藻中分離得到壹種不飽和糖基甘油酯化合物(121) [41]。甲藻采自中國海南三亞。分離篩選出卡塔曲黴，用甲苯/甲醇(1:3)有機溶劑提取。分別用甲苯和1N NaCl水溶液提取幹燥產物。發現有機相提取物通過矽膠柱(洗脫劑為不同比例的甲醇/氯仿)，反相C-18矽膠柱色譜(洗脫劑為甲醇/H2O=9:1)，最後通過反相C-18柱制備型HPLC(流動相為甲醇/H2O =95:5)可以從該化合物中分離出含有6-脫氧-6-氨基糖苷的甘油酯(122)
從韓國海綿Homaxinella sp .中分離得到兩種單甘油酯，homaxinolin(123)和(124)，磷脂酰膽堿homaxinolin(125)和脂肪酸(126)。[43].Erylosides K(127)和L(128)，這兩個從紅海采集的海綿Erylus lendenfeldi中分離的甾體糖苷，可以選擇性地抑制酵母菌株的rad50芽，rad50可以修復受損的雙鏈DNA [44]。
刺參由SJC-1(129)、SJC-2 (130)、SJC-3 (131)、SJC-4 (132)五種糖苷化合物組成。從弱極性氯仿/甲醇中分離出5個化合物，其中SJC-1 (129)、SJC-2 (130)和SJC-3 (131)是典型的鞘脂或植物型鞘脂。SJC-4(132)和SJC-5(133)也含有羥基化的脂肪酰基結構，但含有獨特的鞘脂基團，是兩種新的葡萄糖腦苷脂。Linciacerebroside A (134)是從日本海星Linckia laevigata中分離出的壹種新的糖苷化合物[46]。
甾體糖苷孕烷-5，20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃糖苷(135)和孕烷-5，20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷(65438+)將幹重為1.6 kg的新鮮軟珊瑚在室溫下用乙醇浸泡三次，合並提取液，減壓濃縮得到深棕色提取物168用石油醚和乙酸乙酯(20:80)梯度洗脫，洗脫液經反相C-18柱高效液相色譜分離，用甲醇洗脫，得到60mg(135)和3mg(136)化合物，具有抗早孕和抑制腫瘤細胞生長活性。
從中國珊瑚燈心草乙醇/二氯甲烷提取物中分離出四種甾體糖苷(137-140)[48]。
3結論
目前，在海洋生物中發現的天然萜類和苷類化合物的數量近年來逐漸增加。有些化合物是有前途的藥物先導化合物，活性明確，活性強，但用於臨床研究的化合物相對較少，因此有必要開發更多新的天然化合物。其次，海洋生物中發現的活性化合物也存在活性低或毒性大等問題，可以對其結構進行改造以達到最佳效果。此外，從海洋生物中提取的活性化合物含量通常較低，且化合物受到提取試劑和方法等外部因素的影響。因此，采用化學合成法半合成或全合成化合物，可以解決萃取過程中結構易揮發、試劑消耗大的缺點。例如，從海洋真菌中分離出具有新結構並具有抗菌、抗癌和神經心血管活性的頭孢菌素C。它是壹大類半合成的著名抗生素，已廣泛應用於臨床[49]。因此，通常采用合成或半合成的方法來解決活性化合物作為藥物來源的大規模生產模式。我們期望這些藥物先導化合物在藥物開發中發揮重要作用。