尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管和集合管的再吸收和分泌。利尿藥通過對腎小管的不同部位、不同環節的作用而發揮利尿作用。
1.腎小球的濾過
血液流經腎小球時，低分子物質和水經腎小球濾過而形成原尿，原尿中99%的水、鈉被重吸收，僅1%左右成為終尿排出體外，因此增加腎小球濾過率的藥物對終尿的形成影響小，基本無利尿作用。但在腎濾過嚴重降低的病人，增加濾過率也能利尿。
2.腎小管和集合管的重吸收和分泌
（1）近曲小管。通過Na+，K+-ATP酶（Na+泵）轉運和H+-Na+交換，原尿中65%～70%的Na+在近曲小管重吸收。其中H+來自碳酸水解，而碳酸由碳酸酐酶催化二氧化碳和水生成。碳酸酐酶抑制藥可通過減少H+生成而利尿，但較弱。
（2）髓襻升支粗段。原尿中約1/3的Na+在髓襻升支粗段重吸收。該段膜腔側存在著Na+-K+-2Cl-同向轉運機制，可將管腔內的Na+、 K+和Cl-同時轉運至細胞內。Na+再吸收入血，K+則返回管腔內。此過程無水的重吸收，造成尿液稀釋，同時形成腎髓質高滲、皮質低滲的現象。當低滲尿 流經處於高滲髓質中的集合管時，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。
（3）遠曲小管和集合管。此段有5%～10%的Na+被重吸收。通過Na+-Cl-同向轉運機制，將Na+、Cl-同向轉運至細胞內，其轉運速率 較粗段為慢。此外，還存在H+-Na+交換和K+-Na+交換。遠曲小管遠端和集合管在抗利尿激素的作用下，對水的通透性增加，促進水的重吸收，排出濃縮 的終尿。
☆ ☆考點2：常用利尿藥
不同作用部位的利尿藥，其作用強度有很大區別，按其作用強弱分為3類：
1.強效利尿藥
主要作用於髓襻升支粗段，幹擾K+-Na+-2Cl-轉運，產生強大利尿作用，也稱髓襻利尿藥。在尿量少且其他藥物無效的情況下，本類藥物也可能有效。常用藥物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。
2.中效利尿藥
影響遠曲小管近端的Na+-Cl-同向轉運系統，藥效強度中等。主要的藥物為噻嗪類，有相似的化學結構。
3.低效利尿藥
抑制遠曲小管遠端K+-Na+交換，如螺內酯、氨苯蝶啶；或抑制碳酸酐酶，如乙酰唑胺和氯非那胺。
☆ ☆☆☆☆考點3：呋塞米（furosemide，呋喃苯胺酸，速尿）
藥動學 本品口服吸收快，約0.5h生效；靜註後5～10min起效。約98%的藥物與血漿蛋白結合，大部分以原形從尿中排出。
藥理作用
1.利尿作用。抑制髓襻升支粗段的Na+-K+-2Cl-同向轉運系統，減少氯化鈉和水的重吸收；使腎髓質間液滲透壓降低，濃縮能力下降。當尿液 流經集合管時，水的重吸收減少。其作用迅速、強大而短暫，並有明顯的個體差異，用藥應做到劑量個體化。本品利尿作用不受酸堿平衡失調、電解質紊亂的影響。 利尿時Na+、K+、Cl-排出顯著增加，此外還抑制Ca2+、Mg2+的重吸收，促進Ca2+、Mg2+排出，而尿酸排出減少。利尿時易引起低血鉀、低 鹽綜合征及低氯性堿中毒。
2.擴血管作用。擴張小血管，減輕心臟負荷，降低腎血管阻力，增加腎血流量。作用機制可能與前列腺素有關而與利尿作用無關。
臨床應用
1.嚴重水腫。對心、肝、腎性各類嚴重水腫均有效。因利尿作用強大，易引起電解質紊亂，壹般不作常規使用。主要用於其他利尿藥無效的頑固性水腫和嚴重水腫。
2.急性肺水腫和腦水腫。呋塞米使用後，通過擴血管和利尿降低血容量作用，使心臟負荷減輕，消除因左心衰竭引起的急性肺水腫。對腦水腫也有壹定的降低顱內壓作用。
3.預防急性腎功能衰竭。本藥能增加腎血流量，缺血區腎血流增加更明顯，對急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善作用；其利尿作用可沖洗腎小管，可防止腎小管的萎縮和壞死。用於急性腎衰早期的防治，也用於甘露醇無效的少尿患者，但禁用於無尿的腎衰病人。
4.加速毒物排出。對經腎排泄的化合物有效，配合輸液加速毒物排出。主要用於苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中毒的解毒。
不良反應
1.水與電解質紊亂。由於電解質和水的排出增加，可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等，其中以低血鉀最為常見。應及時補充鉀鹽或加服留鉀性利尿藥。長期用藥還可引起高尿酸血癥而誘發或加重痛風，也可引起高氮質血癥。
2.耳毒性。表現為眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾，腎功能減退或快速註射時尤易發生。應避免與氨基糖苷類抗生素合用。
3.其他。常見惡心、嘔吐，停藥後消失。重者可引起胃腸出血。偶致皮疹、骨髓抑制。由於血漿蛋白結合率極高，與其他高蛋白結合率的藥物如華法林等 合用，可使血漿遊離藥物濃度升高而引起不良反應或中毒。嚴重肝腎功能不全、糖尿病、痛風及小兒慎用。高氮質血癥及孕婦忌用。
☆ ☆☆☆☆考點4：噻嗪類
噻嗪類利尿藥有相似的基本結構，差別在部分取代基上，因此其利尿作用也相似，僅作用強度、起效速度和維持時間不同。典型藥物為氫氯噻嗪。
藥動學 除氯噻嗪外，本類藥物脂溶性較高，口服吸收良好。吸收後部分與血漿蛋白結合，大部分以原形從腎排出。在腎臟有重吸收者，作用時間較長。
藥理作用
1.利尿作用。利尿強度中等，同時伴有氯化鈉和K+的丟失。壹般認為噻嗪類主要作用於遠曲小管近端，幹擾Na+-Cl-轉運系統，減少氯化鈉和水 的重吸收，使腎小管管腔滲透壓增高，水重吸收減少而利尿。此外，還有輕度碳酸酐酶抑制作用，通過抑制H+-Na+交換而利尿。當H+-Na+交換受抑制 時，K+-Na+交換增加，可導致低血鉀。噻嗪類還可減少尿酸排泄，促進Ca2+重吸收及促進Mg2+排出。
2.降壓作用。較弱。因利尿引起血容量下降，同時又因排鈉較多，血管對兒茶酚胺的敏感性也降低而發揮降壓作用。
3.抗利尿作用。尿崩癥患者主要表現為煩渴、多飲、多尿，噻嗪類能明顯減輕病人的臨床癥狀，其確切機制尚不清楚。
臨床應用
1.水腫。用於各類水腫，是輕、中度心性水腫的首選利尿藥。對腎性水腫的效果與腎功能損傷程度有關，損害輕則效果較好，對嚴重腎功能不全者療效較 差。本藥優點為Na+、Cl-平衡排出，酸堿平衡紊亂發生率低。因可能引起腎小球濾過率下降，故腎功能不全者慎用。對肝性水腫與螺內酯合用效果雖較好，但 易致血氨升高，有加重肝昏迷的危險，應慎用。
2.降血壓。治療輕、中度高血壓。
3.尿崩癥。治療輕型尿崩癥。
不良反應及禁忌證
1.電解質紊亂。毒性較小，長期用藥可引起低血鈉、低血氯和低血鉀，其中低血鉀較常見，與丟鉀性藥物如強心苷、氫化可的松合用尤易發生，應及時補 鉀或合用保鉀利尿藥。由於抑制碳酸酐酶，減少H+分泌，使NH3排出減少，引起血氨升高，故肝功能不全、肝硬化患者慎用，以防引起肝昏迷。
2.高尿酸血癥。噻嗪類與尿酸競爭同壹分泌機制，減少尿酸排出，引起高尿酸血癥，痛風患者慎用。又因其降低腎小球濾過率，加重腎功能不全，故禁用於嚴重腎功能不全者。
3.升高血糖。抑制胰島素釋放和組織對葡萄糖的利用而升高血糖，糖尿病患者慎用。
4.其他。偶致過敏性皮疹、粒細胞及血小板減少等。
☆ ☆☆☆考點5：氨苯蝶啶（三氨蝶呤）和阿米洛利（氨氯吡咪）
藥理作用 氨苯蝶啶和阿米洛利主要作用於遠曲小管遠端和集合管，直接抑制選擇性鈉通道，減少Na+的重吸收，抑制K+-Na+交換，使Na+排出增加而利尿，同時伴有血鉀升高。單用療效較差，常與噻嗪類合用。
臨床應用 可用於治療心力衰竭、肝硬化，和慢性腎炎等引起的頑固性水腫或腹水，亦可用於對氫氯噻嗪或螺內酯無效的病例。
不良反應 有高血鉀和消化道癥狀。氨苯蝶啶還可抑制二氫葉酸還原酶，引起葉酸缺乏，肝硬化病人服用此藥可發生巨幼紅細胞性貧血。
禁忌證 嚴重腎功能不全者及血鉀偏高者禁用。
☆ ☆☆☆考點6：螺內酯（安體舒通）
藥理作用 螺內酯與醛固酮受體有很強的親和力，能與受體結合，但無內在活性，故競爭性拮抗醛固酮的作用，使遠曲小管後部和集合管的Na+- K+反向交換減少，尿中Na+、Cl-排出增加，而K+重吸收，故又稱保鉀利尿藥。其利尿作用與體內醛固酮水平有關，作用弱而緩慢，長期使用後效果可能減 弱。
臨床應用 主要用於有醛固酮升高的頑固性水腫，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及腎病綜合征。因作用弱，常與其他利尿藥合用。
不良反應 久用易致高血鉀癥，腎功能不良時更易發生，出現嗜睡、頭痛等，此外還可引起多毛癥、男性*女性化等，停藥後可迅速恢復正常。
禁忌證 嚴重腎功能不全者、高血鉀者禁用。 服用螺內酯時，應停止口服鉀鹽。
☆ ☆☆☆考點7：乙酰唑胺（醋唑磺胺）和雙氯非那胺（雙氯磺酰胺）
藥理作用 乙酰唑胺和雙氯非那胺兩藥主要通過抑制近曲小管碳酸酐酶而產生弱的利尿作用。雙氯非那胺較乙酰唑胺作用緩慢、持久。
臨床應用 主要用於降低眼內壓，治療青光眼而不作利尿藥用。雙氯非那胺尤適用於對乙酰唑胺有耐藥性的患者。
不良反應 長期服用，可引起低鉀血癥。其他不良反應還有眩暈、厭食、惡心、嗜睡、手足麻木感等。
禁忌證 肝腎功能不全者慎用。
☆ ☆☆考點8：脫水藥（滲透性利尿藥）
脫水藥特點為體內不被代謝，腎小球可濾過，使血漿和原尿滲透壓提高，引起組織脫水及利尿。常用藥如甘露醇。
甘露醇口服不吸收。靜脈註射後血漿滲透壓升高，使組織中水分向血漿轉移引起組織脫水，對腦、眼作用更明顯。
由於其滲透性脫水使血容量增加，腎小球濾過率提高，另外甘露醇進入腎小管後不能重吸收，使腎小管管腔滲透壓升高，減少Na+和水的重吸收而利尿。Na+重吸收減少使腎髓質滲透壓降低也有助於利尿。靜註甘露醇後約10min產生利尿作用，2～3小時達高峰。
臨床應用
（1）急性腎功能衰竭：急性腎衰早期及時應用甘露醇，可增加腎血流量，提高腎小球濾過率，增加尿量，從而防止腎小管萎縮、壞死，改善腎缺血。
（2）腦水腫及青光眼：靜註後通過其脫水作用可迅速降低顱內壓及眼內壓，是治療腦水腫、降低顱內壓的首選藥，也用於青光眼急性發作及手術前降眼壓。
不良反應 輕且少見，註射太快可引起壹過性頭痛、眩暈、視力模糊和心悸等。註射不當進入組織會引起組織水腫。
禁忌證 心功能不全者、尿閉者禁用。
山梨醇和50%葡萄糖也作滲透性利尿藥使用，但兩者在體內均會被分解利用，效果不如甘露醇。
第26章 作用於血液的藥物
☆ ☆☆☆☆考點1：肝素
肝素是機體本身存在的物質，結構為黏多糖硫酸酯，分子量不壹。市售產品是通過動物臟器提取所得。
藥動學 口服無效。常用皮下註射或靜脈給藥。靜註後立即生效。t1/2為40～90min.大部分由肝素酶破壞後排出，部分被內皮攝取、貯存。
藥理作用 體內、體外均有抗凝血作用，作用迅速而強大，能延長凝血酶原時間。靜註後10min內，血液凝固時間、凝血酶及凝血酶原時間均延長。其機制為加速多個凝血因子的滅活，減少纖維蛋白生成。
肝素還有促纖溶、抗血小板聚集、降低血黏度作用，此外還能抗炎、調血脂、保護血管內皮。
臨床應用
1.防治血栓栓塞性疾病 用於心肌梗死、肺栓塞、外周靜脈血栓和心血管手術時栓塞等，利用其快速抗凝作用防止血栓的形成和擴大。
2.彌漫性血管內凝血癥（DIC）的高凝期 防止凝血發展，也可防止纖維蛋白原和凝血因子耗竭而發生的繼發性出血。
3.其他 體內外抗凝，如體外循環、心導管檢查等的抗凝。
不良反應
毒性較低，過量易致出血，壹旦出血立即停藥並用硫酸魚精蛋白對抗。偶見過敏反應。
禁忌證 禁用於肝腎功能不全、潰瘍、嚴重高血壓、腦出血及亞急性心內膜炎的病人，孕婦，先兆流產、外科手術後及血友病患者。
☆ ☆☆☆考點2：香豆素類抗凝劑
常用藥物有雙香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）、新雙香豆素（雙香豆素醋酸乙酯）和華法林（芐丙酮香豆素）等，均有4-羥基香豆素的結構，其作用和用途相似，僅使用劑量、起效快慢和維持時間長短不同。
口服吸收慢而不規則，在血中幾乎全部與血漿蛋白結合。起效慢，作用持久。華法林因其在胃腸道吸收快而完全，故應用最廣泛。
藥理作用 肝臟合成凝血因子需要氫醌型維生素K參與，本類藥結構與維生素K相似，可競爭性阻止氫醌型維生素K生成，妨礙維生素K的循環再利 用，阻止凝血因子的合成而產生抗凝作用。對存在於血液的凝血因子無影響，給藥後，須待機體內凝血因子耗竭後才起作用，故起效慢，停藥後也須待新的凝血因子 合成才能恢復凝血能力，因而藥效維持時間長。體外使用無效。
臨床應用 主要用於防治血栓性疾病。口服有效。由於起效慢，通常先用肝素再用香豆素類維持的序貫療法。應用時監測凝血功能。
不良反應 過量易引起出血，對輕度出血者，減量或停藥即可緩解；對中重度者，應給予維生素K1及輸新鮮血或輸血漿。禁忌證同肝素。
藥物相互作用 由於血漿蛋白結合率極高，同時使用其他高血漿蛋白結合的藥物，如保泰松、甲磺丁脲等將使其遊離藥物濃度升高，抗凝作用也加強。而藥酶誘導劑如巴比妥類等使藥酶活性升高，加速其代謝，故抗凝作用減弱；藥酶抑制劑的作用則相反。
☆ ☆☆☆考點3：促凝血藥
1.維生素K
有4種，脂溶性的K1、K2和水溶性的維生素K3、K4.維生素K缺乏將阻礙肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，導致凝血酶原時間延長並引起出血。
臨床應用
（1）維生素K缺乏癥。用於各種原因引起的維生素K缺乏癥，如膽汁分泌不足、早產兒及新生兒肝臟合成功能不足、廣譜抗生素抑制腸道細菌合成維生素K等原因引起的維生素K缺乏，均可用維生素K補充。
（2）抗凝藥過量出血。治療雙香豆素類過量引起的出血。毒性低。口服維生素K3或維生素K4常引起惡心、嘔吐等。壹般多作肌內註射。對新生兒及紅細胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的特異質病人，可誘發溶血性貧血。
2.抗纖維蛋白溶解藥
能競爭性地阻止纖維蛋白溶解酶原吸附於纖維蛋白上，妨礙其激活成纖溶酶，高濃度也直接抑制纖溶酶。常用的藥物有氨甲苯酸（PAMBA，對羧基芐胺，抗血纖溶芳酸）和氫甲環酸。
臨床應用 主要用於纖溶亢進所致的出血，如術後的異常出血及鼻、喉、口腔局部止血，也可用於血友病的輔助治療。用量過大可致血栓形成。
☆ ☆考點4：抗血小板藥
本類藥物主要抑制血小板的功能，可預防血栓形成。其作用機制為影響前列腺素系統和增加cAMP兩大類。前者為解熱鎮痛抗炎藥，抑制花生四烯酸代謝或拮抗血栓素（A2，TXA2）而發揮作用。
1.阿司匹林
屬解熱鎮痛藥，通過不可逆抑制血小板環加氧酶，使TXA2減少，抑制血小板聚集。臨床小劑量用於預防腦血栓，也用於心絞痛和心肌梗死的預防和治療。
2.前列環素（PGI2）
能通過激活腺苷酸環化酶，迅速增加血小板內cAMP含量，拮抗TXA2的作用。用於防止血栓形成。
3.雙嘧達莫（潘生丁）
能提高cAMP含量。機制為激活腺苷酸環化酶，促進ATP轉化成cAMP；抑制磷酸二酯酶，減少cAMP的分解。也能提高PGI2，降低TXA2濃度。
4.噻氯匹啶
抗血小板作用較強。本藥能抑制纖維蛋白原與血小板膜受體結合，從而抑制血小板的聚集和釋放達到抗血栓作用。對肝臟合成纖維蛋白原也有壹定抑制作用。臨床主要用於腦血管和冠狀動脈栓塞性疾病。偶見腹瀉、出血等不良反應，也可能引起中性粒細胞減少。醫學教育網
5.西洛他唑
通過抑制血小板磷酸二酯酶活性，抑制TXA2引起的血小板聚集而抗血栓。不良反應：偶見皮疹、蕁麻疹。有消化系統不適、出血以及肝功能損害。
6.氯吡格雷
抑制血小板聚集，不影響磷酸二酯酶活性。用於抗凝。不良反應：胃腸道癥狀及皮疹等。偶見白細胞減少。
7.藻酸雙酯鈉
抑制血小板聚集，使凝血酶失活發揮抗凝血作用。不良反應有頭痛、惡心、心悸等。
☆ ☆☆☆考點5：纖維蛋白溶解藥
纖維蛋白溶解藥能激活纖溶酶，促進纖溶，對已形成的血栓有溶解作用。故本類藥物也稱溶栓藥。
1.鏈激酶（溶栓酶）
是β溶血性鏈球菌產生的壹種蛋白質，現已有基因重組產品。本藥可促使纖溶酶原激活形成纖溶酶，溶解血栓。主要用於各種急性血栓栓塞性疾病。在血栓 栓塞早期應用，可緩解組織缺血壞死，若組織已經壞死，則療效差。受鏈球菌感染過的病人，體內有抗鏈激酶抗體，可拮抗其作用，故首劑加大負荷量。本藥選擇性 低，主要不良反應為出血和過敏。外科手術患者術前3日內不得使用本品。
2.尿激酶
是壹種由腎制造，從尿中提取的活性蛋白酶。用途和不良反應與鏈激酶相似。
3.組織纖維蛋白溶解酶原激活劑（t-PA）
是天然存在於全身各組織的壹種酶，現用DNA重組技術制備。其溶血栓作用強，對血栓有選擇性，進入體內後滅活也快。作用機制為促進纖溶酶原激活形成纖溶酶。
臨床應用 主要用於心肌梗死、肺栓塞。
☆ ☆☆☆☆考點6：抗貧血藥
貧血指循環血液中的紅細胞數或血紅蛋白低於正常值的病理現象。常見的貧血有缺鐵性貧血、巨幼紅細胞性貧血和再生障礙性貧血。抗貧血藥主要用於貧血的補充治療。
常用的鐵劑有硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨和右旋糖酐鐵等。鐵劑在腸道還原成Fe2+後才能以被動轉運方式在小腸上段吸收，少部分依主動轉運吸收。吸收的 鐵壹部分貯存，另壹部分與轉鐵蛋白結合後，輸送至骨髓與幼紅細胞供造血，轉鐵蛋白被釋放並可再次與鐵結合。臨床用於各種原因引起的缺鐵性貧血，如月經過 多、消化道潰瘍、痔瘡等慢性失血性貧血，營養不良，妊娠，兒童生長期等。重度貧血需較長時間用藥。口服首選藥物是硫酸亞鐵。鐵劑中毒應選用去鐵胺。
1.葉酸
葉酸被還原後參與嘌呤和嘧啶的形成，因此葉酸缺乏後核苷酸合成發生障礙，幹擾細胞發育，引起巨幼紅細胞貧血等。
臨床應用 作為補充療法用於各種原因所致的巨幼紅細胞性貧血，與維生素B12合用效果更好。
2.維生素B12
參與體內核酸和蛋白質的合成，促進四氫葉酸類輔酶的循環利用，參與三羧酸循環，促進脂肪代謝的中間產物轉變，保持有鞘神經纖維功能的完整性。維生素B12缺乏，核酸和蛋白質的合成障礙，紅細胞無法發育成熟，還引發其他諸多疾病。
臨床應用 主要用於治療惡性貧血和其他巨幼紅細胞性貧血。也用於神經炎、神經萎縮、神經痛、白細胞減少癥、再生障礙性貧血、小兒生長發育不良等的輔助治療。
3.重組人紅細胞生成素（EPO）
是基因重組產品，與天然內源性紅細胞生成素作用相似。與骨髓紅系祖細胞表面受體結合，刺激紅系祖細胞增殖和分化，使網織紅細胞由骨髓釋放入血，促進紅細胞成熟，提高紅細胞壓積和血紅蛋白含量。
臨床應用 主要用於慢性腎功能衰竭血透患者，亦用於腎性貧血、早產兒貧血及腫瘤放化療後的貧血。不良反應有血壓上升，偶見血鉀升高。