壹、主要影響血容量的抗高血壓藥
利尿藥是治療高血壓的常用藥，要單獨治療輕度高血壓，也常與其他降壓藥合用以治療中、重度高血壓。壹般認為利尿藥初期降壓機制是排鈉利尿、造成體內Na+、水負平衡，使細胞外液和血容量減少之故。長期應用利尿藥，當血容量及心輸出量已逐漸恢復至正常時，血壓仍可持續降低，其可能機制如下：①因排鈉而降低動脈壁細胞內Na+的含量，並通過Na+-Ca2+交換機制，使胞內Ca2+量減少。②降低血管平滑肌對血管收縮劑如去甲腎上腺素的反應性。③誘導動脈壁產生擴血管物質，如激肽，前列腺素等。
攝入大量NaCl能對抗利尿藥的降壓作用，限制NaCl攝入則能增強其降壓作用，說明排Na+是利尿藥降壓的重要原因。
臨床治療高血壓以噻嗪類利尿藥為主，但長期應用常致不良反應如：降低血鉀、鈉、鎂，增加血中總膽固醇，甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇含量，增加尿酸及血漿腎素活性。大劑量噻嗪類利尿藥還可加劇脂血癥，降低糖耐量等。但使用低劑量的雙氫氯噻嗪，則可避免代謝方面的副作用，其他如呋噻米、氨苯蝶啶等也可應用。
壹般情況下，高效利尿藥不作為輕癥高血壓的壹線藥，而用於高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者，因其不降低腎血流，並有較強的利Na+作用。
二、β受體阻斷藥
β受體阻斷藥均有良好的抗高血壓作用，現以普萘洛爾為例介紹如下：
「抗高血壓作用」用普萘洛爾數天後，收縮壓可下降15%～20%，舒張壓下降10%～15%，合用利尿藥降壓作用更顯著。靜脈註射普萘洛爾後可使心率減慢，心輸出量減少，但血壓僅略降或不降，這是壓力感受器反射使外周阻力增高的結果。
有少數人，使用β阻斷藥後，總外周阻力增高，推測是激活了血管的α受體，故外周血管有病者，禁用本藥。
「作用機制」普萘洛爾降低血壓是其β受體阻斷作用所繼發的，對其進壹步機制有以下幾種看法。
1.減少心輸出量 普萘洛爾阻斷心β1受體，抑制心肌收縮性並減慢心率，使心輸出量減少，因而降低血壓。給藥後這壹作用出現迅速，而降壓作用出現較慢。
2.抑制腎素分泌 腎交感神經通過β1受體促使鄰球器分泌並釋放腎素，普萘洛爾能抑制之，從而降低血壓。具有強內在活性的吲哚洛爾在降壓時，並不影響血漿腎素活性。
3.降低外周交感神經活性 普萘洛爾也能阻斷某些支配血管的去甲腎上腺素能神經突觸前膜的β2受體，抑制其正反饋作用而減少去甲腎上腺素的釋放。
4.中樞降壓作用 已知下丘腦、延髓等部位有β受體，中樞給予微量普萘洛爾能降低血壓，同量靜脈註射卻無效。與之相反的證據是，不能進入中樞的β阻斷藥，卻有降壓作用。因此中樞β受體在血壓調節中的意義，尚待闡明。
β受體阻斷藥的作用機制較為復雜，可能在某種病情發展中某壹機制起主導作用，而在另種病情過程中，另壹機制占主要地位。
「臨床應用」β受體阻斷藥已廣泛用於治療高血壓，對輕、中度高血壓有效，對高血壓伴心絞痛者還可減少發作。此外，對伴有心輸出量及腎素活性偏高者，對伴腦血管病變者療效也較好。普萘洛爾的用量個體差異較大，壹般宜從小量開始，以後逐漸遞增，但每日用量以不超過300mg為宜。在β受體阻斷藥中，選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol），阿替洛爾（atenolol）的作用優於普萘洛爾，它們在低劑量時主要作用於心臟，而對支氣管的影響小，對伴有阻塞性肺疾患者相對安全些。
三、鈣拮抗藥
鈣拮抗藥能抑制細胞外Ca2+的內流，能松弛平滑肌、舒張血管，使血壓下降。降血壓時並不降低重要器官的血流量，不引起脂質代謝及葡萄糖耐受性的改變。
硝苯地平
硝苯地平（nifedipine）對輕、中、重度高血壓者均有降壓作用，但對正常血壓者則無降壓效。口服30～60分鐘見效，持效3小時，t1/2約3～4小時。在離體血管實驗中，它能明顯抑制高鉀去極化所致的收縮反應，對去甲腎上腺素所致的收縮反應則抑制較弱，但對自發性高血壓大鼠的血管標本，由去甲腎上腺素所引起的收縮反應卻有明顯的抑制作用，這似能說明硝苯地平對血壓正常者無降壓作用的理由，此外，也可抑制內皮素誘導的腎血管的收縮。
硝苯地平降壓時伴有反射性心率加快和心搏出量增加，也增高血漿腎素活性，合用β受體阻斷藥可免此反應而增其降壓作用。
臨床用於治療輕、中、重度高血壓，可單用或與利尿藥、β阻斷藥合用。
常見不良反應有頭痛、臉部潮紅、眩暈、心悸、踝部水腫等。其引起踝部水腫為毛細血管前血管擴張而不是水鈉瀦留所致。
同類藥物維拉帕米、地爾硫、尼群地平、尼莫地平等也用於治療高血壓，並取得良好的效果。其中有鈣拮抗藥尚有“利尿作用”，能抑制腎小管細胞對Na+的再吸收，能選擇性擴張腎入球小動脈，增加腎小球濾過率。
粉防已堿
粉防已堿（tetrandrine）是中藥粉防已根中所含的生物堿，對自發性高血壓大鼠及高血壓患者均有明顯的降壓作用，為其鈣拮抗作用所致，已證明它能抑制T及L型鈣通道。壹般口服給藥，對重度高血壓及高血壓危象者可靜脈註射。
本藥無嚴重不良反應，少數患者有輕度惡心及上腹部不適等。
四、影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥——血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑
腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在血壓調節及高血壓發病中都有重要影響。
近幾年來合成了壹系列血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），如卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），賴諾普利（lysinopril）及培哚普利（perindopril）等。它們能有效地降低血壓，對心功能不全及缺血性心臟病等也有良效。
現代分子生物學研究證明，在心血管、腦、腎等組織中存在著腎素、血管緊張素原的mRNA，局部有相關基因表達，故提出在組織中存在獨立的RAAS（系由局部合成），該系統以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經系統功能，甚至結構起調節作用。血管中局部產生的血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）可增加血管的收縮性能，並促進去甲腎上腺素的釋放，而導致血管收縮，血壓上升，實驗見ATⅡ能促進培養的血管平滑肌細胞生長、增殖，增加蛋白質合成及細胞體積。
ATⅡ促進血管平滑肌生長的作用可引發血管增生及血管壁中層增厚等。
「藥理作用及作用機制」ACEI能使血管舒張，血壓下降，其作用機制如下：
1.抑制循環中RAAS
ACEI主要通過抑制ATⅡ的形成而起作用，對血管、腎有直接影響。並通過並感神經系統及醛固酮分泌而發生間接作用。這是改變血流動力學的主要因素，也是用藥初期外周血管阻力降低的原因。
2.抑制局部組織中RAAS
組織RAAS對心血管系統的穩定有重要作用，組織中的血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE）與藥物的結合較持久，因此對酶的抑制時間更長，進而降低去甲腎上腺素釋放，降低交感神經對心血管系統的作用，有助於降壓和改善心功能。此與藥物的長期降壓療效有關，藥物與ACE的結合方式見圖26-1，以卡托普利為例，卡托普利的三個基團可與酶的三個活性部位相結合，壹是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結合；二是肽鏈的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結合；三是巰基與酶的Zn2+結合，終使酶失去活性。
3.減少緩激肽的降解 當ACE（即激肽酶Ⅱ）受到藥物抑制時，組織內緩激肽（bradykinin，BK）降解減少，局部血管BK濃度增高。BK是血管內皮L-精氨酸-NO途徑的重要激活劑，它作用於內皮的β2-受體而引起EDHF（血管內皮超極化因子）及NO的釋放，因而發揮強有力的擴血管效應及抑制血小板功能。此外，BK可刺激細胞膜磷脂遊離出花生四烯酸（AA），促進前列腺素的合成而增加擴血管效應，見圖26-2.
ACEI與其他降壓藥相比，具有以下特點：
1.適用於各型高血壓，在降壓的同時，不伴有反射性心率加快，可能是取消了ATⅡ對交感神經傳遞的易化作用所致。
2.長期應用，不易引起電解質紊亂和脂質代謝障礙，可降低糖尿病、腎病和其他腎實質性損害患者腎小球損傷的可能性，如卡托普利既能有效降壓，又能增加機體對胰島素的敏感性。
3.可防止的和逆轉高血壓患者血管壁的增厚和心肌細胞增生肥大，可發揮直接及間接的心臟保護作用。
4.能改善高血壓患者的生活質量，降低死亡率。
「體內過程」見表26-1
表26-1
參數 卡托普利 依那普利
前體藥 否 是
活性代謝產物 / 依那普利拉
生物利用度（%） 70 40
血漿蛋白結合率（%） 30 50
t1/2（h） 2 30
維持時間（h） 3～4 12～24
消除途徑 腎 腎
12.5-50mg 10-40
劑量 2～3次/日 1～2次/日
「臨床應用」治療原發性及腎性高血壓能使血壓降低15%～25%，對中、重度高血壓合用利尿藥、可加強降壓效、降低不良反應。
「不良反應」雖不良反應發生率較低，但也不是絕對安全的，主要不良反應有低血壓（2%），見於開始劑量過大時，應小量開始試用。高血鉀、血管神經性水腫。腎功能受損，對腎血管狹窄者更甚。咳嗽，為刺激性幹咳，可能與肺血管床內的激肽及前列腺素等物質的聚積有關。久用可致血鋅降低而引起皮疹、味覺、嗅覺缺損、脫發等。補充Zn2+可望克服。
「藥物相互作用」合用利尿藥可增強降壓效，並減少Zn2+的排泄；吲哚美辛可減弱卡托普利的降壓效，此與吲哚美辛抑制前列腺素的合成有關；與地高辛合用，可增高地高辛的血漿濃度等。
五、交感神經抑制藥
（壹）主要作用於中樞部位的抗高血壓藥
可樂定
可樂定（clonidine，可樂寧）為咪唑類衍化物。
「藥理作用」麻醉動物靜脈註射可樂定後，先見血壓短暫升高，隨見血壓持久下降，伴有心率減慢、心輸出量減少。升壓是可樂定激動外周血管α受體所致，隨後的降壓則與中樞作用有關。口服給藥僅見降壓而無升壓效，繼續服用後，外周血管阻力逐漸降低，腎血管阻力也降低，但並不顯著影響腎血流量及腎小球濾過率。
可樂定的降壓作用中等偏強。它還能抑制胃腸道的分泌和運動，因此適用於兼患潰瘍病的高血壓患者。
可樂定對中樞神經系統還有鎮靜作用，減少自發性活動，並顯著延長巴比妥類的催眠時間。
「作用機制」動物實驗證明微量可樂定註入椎動脈或小腦延髓池均可引起降壓，但同等量作靜脈註射卻並不降壓，據此推測，引起降壓作用的部位在中樞。通過分層切除腦組織，提示可樂定作用於延髓並降低外周交感神經功能而降壓。晚近已證明可樂定引起血壓下降的機制是激動了延髓腹外側嘴部（rostral portion of the ventrolateral medulla）的Ⅰ1-咪唑啉受體（Ⅰ1-imidazoline receptor），降低外周交感張力致血壓下降。而其激動中樞α2受體則是其引起鎮靜等副作用的原因。
此外，從動物腦中已提得內源性可樂定樣物質，該物質作用於延髓腹外側發揮類似可樂定樣的作用。另有研究證明，可樂定降壓涉及到內源性阿片肽的釋放。且可樂定具有鎮痛效，此效可被阿片拮抗劑-納洛酮所拮抗。可樂定也激動外周交感神經突觸前膜的α2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。可見其降壓機制復雜。
「體內過程」可樂定口服吸收良好，生物利用度約75%，口服半小時後起效，2～4小時作用達高峰，持續6～8小時。在體內分布均勻，也易透過血腦屏障。t1/2為7.4～13小時。約50%在肝代謝，使結構中的咪唑環裂解，苯環被羥化。余者以原形隨尿排出。
「臨床應用」可樂定可治療中度高血壓，常於其他藥無效時應用。此外，可作為嗎啡類鎮痛藥成癮者的戒毒藥。
「不良反應」常見不良反應有口幹，為其作用於膽堿能神經末梢上的α2受體，減少Ach的釋放和過量唾液的分泌所致。久用使水、鈉瀦留，是降壓後腎小球濾過率減少的結果。合用利尿藥可克服。此外還有鎮靜、嗜睡、頭痛、便秘、腮腺痛、陽萎等，停藥後能自行消失，少數患者在突然停藥後可出現短時的交感神經功能亢進現象。如心悸、出汗、血壓突然升高等，可能是久用後突觸前膜α2受體敏感性降低，負反饋減弱，去甲腎上腺素釋放過多所致。再用可樂定或用α受體阻斷藥酚妥拉明能取消之。
甲基多巴
甲基多巴（methyldopa）的降壓作用與可樂定相似，屬中等偏強，降壓時也伴有心率減慢，心輸出量減少，外周血管阻力明顯降低。治療中度高血壓，適用於腎功能不良的高血壓患者。
（二）抗去甲腎上腺素能神經末梢藥
利血平是印度蘿芙木所含的壹種生物堿，國產蘿芙木所含總生物堿的制劑稱降壓靈。該藥降壓作用弱，不良反應較多，現已少用。作用較強的胍乙啶也因不良反應多而少用。
（三）腎上腺素受體阻斷藥
α受體阻斷藥
哌唑嗪
哌唑嗪（prazosin）是人工合成的喹唑啉類衍生物。
「藥理作用」哌唑嗪能選擇性地阻斷突觸後膜α1受體，能競爭性拮抗激動劑苯福林收縮血管升高血壓的作用。能舒張靜脈及小動脈，發揮中等偏強的降壓作用。它與酚妥拉明不同，降壓時並不加快心率，也少增加收縮力及血漿腎素活性，也能增加血中高密度脂蛋白（HDL）是濃度，減輕冠脈病變。
該藥口服易吸收，2小時內血濃達峰值，生物利用度為60%，t1/2為2.5～4小時。但口服降壓作用可持續10小時，與血漿蛋白結合率達97%，在肝中廣泛代謝，首關消除顯著。
「臨床應用及不良反應」適用於各型高血壓，單用治療輕、中度高血壓，重度高血壓合用β受體阻斷藥及利尿藥可增強降壓效。
不良反應有眩暈、疲乏、虛弱等，首次給藥可致嚴重的體位性低血壓，暈厥、心悸等，稱“首劑現象”，在直立體位，饑餓、低鹽時較易發生。將首次用減為0.5mg，並在臨睡前服用，使可避免發生。
其他α1受體阻斷藥酮色林（凱他舍林ketanserin）兼有抗5-羥色胺S1受體的作用，也可有效地治療高血壓
α、β受體阻斷藥
拉貝洛爾
拉貝洛爾（labetalol）對α、β受體均有競爭性拮抗作用，其中，阻斷β1、β2受體的作用程度相似，對α1受體作用較弱，對α2受體則無效，故負反饋調節仍然存在，用藥後不引起心率加快作用。
本藥降壓作用溫和，適用於治療各型高血壓，無嚴重不良反應，對梗塞早期，通過其降低心肌壁張力而產生有益的作用。靜脈註射可治療高血壓危象。
六、作用於血管平滑肌的抗高血壓藥
直接作用於血管平滑肌的抗高血壓藥肼屈嗪等，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動力學異常。與其他類降壓藥不同的是，本類藥物不抑制交感神經活性，不引起直立性低血壓及陽萎等。久用後，其神經內分泌及植物神經的反射作用能抵消藥物的降壓作用（圖26-3），從圖可見最重要的反射變化是：①激活交感神經，致心輸出量和心率增加而抵消降壓作用，其增加心肌耗氧量的作用，對有嚴重冠狀動脈功能不全或心臟儲備力差者則易誘發心絞痛。②增強血漿腎素活性，腎素血癥可增強交感活性導致循環中血管緊張素量增加而使血壓上升，以上缺點必須合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正。
直接作用於血管平滑肌的擴血管藥可能作用於血管平滑肌細胞的興奮——收縮偶聯過程的不同部位，幹予Ca2+的內流及Ca2+自胞內儲庫的釋放，降低胞內遊離Ca2+及其與平滑肌收縮蛋白的相互作用等。現知某些擴血管藥可增加血管平滑肌的cGMP濃度，有的則通過開放鉀通道使胞膜超極化而發揮作用。
肼屈嗪
肼屈嗪（hydralazine，肼苯噠嗪），為擴張小動脈的口服有效的降壓藥，對腎、冠狀動脈及內臟血管的擴張作用大於對骨骼肌血管。適用於中度高血壓，常與其他降壓藥合用。
口服吸收好，約65%～90%，給藥1小時作用達峰值，維持約6小時。其不良反應有頭痛、鼻充血、心悸、腹瀉等。較嚴重時表現為心肌缺血和心衰。高劑量使用時可引起全身性紅斑性狼瘡樣綜合征，用量400mg/日，或更大，其發生率可達10%～20%，可見與劑量有關。將劑量降至200mg/日，上述反應少見。本經極少單用。
米諾地爾
米諾地爾（minoxidil，長壓定），為作用強大的小動脈擴張藥，口服吸收完全，能較持久地貯存於小動脈平滑肌中。其不良反應有水、鈉瀦留，心悸及多毛癥，促進毛發生長可能與皮膚及毛發濾泡的血流增多有關。近證明本藥激活了調節毛發桿蛋白的特殊基因而促進毛發桿的生長和成熟，故此藥可作為治療（男性）脫發藥。
二氮嗪
二氮嗪（diazoxide，氯苯甲噻嗪），直接舒張血管平滑肌而降壓，和米諾地爾壹樣，其降壓機制部分是通過激活平滑肌細胞的IK（ATP）（ATP）所中介的鉀通道，促進鉀外流，使胞膜超極化，Ca2+通道失活，Ca2+內流減少。
臨床上主要作靜脈註射用，用於高血壓危象及高血壓腦病。不作長期用藥。因此不良反應少見。如連用幾天後，就應檢測血糖水平。因本藥可至高血糖癥，此為藥物激活了胰島β細胞膜的IK（ATP），降低胰島素釋放所致。
鉀通道開放劑吡那地爾（pinacidil），萊馬卡林（lemakalim）為壹類新型抗高血壓藥物，它們激活血管平滑肌細胞膜的IK（ATP）而發揮降壓作用。
硝普鈉
硝普鈉（sodium nitroprusside）又稱亞硝基鐵氰化鈉（Na2Fe（CN）6NO.2H2O），屬硝基擴張血管藥，口服不吸收，需靜脈滴註給藥，起效快，約1分鐘，停藥5分鐘內血壓回升。其作用機制相似於硝酸酯類，能增加血管平滑肌細胞內cGMP水平而擴張血管。
用於高血壓危象，特別對伴有急性心肌梗塞者或左室功能衰竭的嚴重高血壓患者，治療高血壓危象壹般按3μg/kg/分滴註，通過調整滴註速度來維持血壓於所需水平。
由於該藥能擴張動、靜脈、降低前、後負荷而改善心功能，用於難治性心衰。
該藥遇光易破壞，故滴註的藥液應新鮮配制和避光。
不良反應有嘔吐、出汗、頭痛、心悸，均是過度降壓所引起。本藥毒性較妳，在體內產生的CN-，在肝中被轉化成SCN-，後者基本無毒，經腎排泄。但連用數日後，SCN-在體內蓄積，其濃度超過20mg/100ml時，可致中毒，因此宜監護SCN-的濃度。