抗真菌抗生素

按化學結構分類，抗真菌藥物分為棘白菌素類、多烯嘧啶類、作用於真菌細胞膜的麥角甾醇類抗真菌藥物、烯丙胺-氮雜唑類、能抑制或殺死真菌的藥物。此外還有壹些古代外用的抗真菌藥物，如水楊酸、利佐辛、碘、硫磺等。，具有顯著抗真菌作用的新藥包括抗生素和合成藥物。1抗生素。主要有灰黃黴素、制黴菌素和兩性黴素b，灰黃黴素只對皮膚癬菌病有效，主要是頭癬、體癬、股癬、手足癬等。口服時20 ~ 30天為壹個療程，需配合外用癬藥。長期使用後，少數淺表真菌產生耐藥菌株，可改用酮康唑。制黴菌素可用於治療胃腸道念珠菌病，皮膚和粘膜念珠菌病的局部治療，也可制成坐位藥物。兩性黴素B主要用於治療深部真菌病，如系統性念珠菌病、隱球菌病、曲黴病、接合菌病、芽生菌病、巴西肺吸蟲病、球蟲病和組織胞漿菌病。將這種藥加入5%的葡萄糖溶液中，慢慢地靜脈滴註。2合成藥物。包括咪唑類藥物(如克黴唑、益康唑、咪康唑和酮康唑)、氟胞嘧啶和丙烯酰胺衍生物。用5-氟胞嘧啶治療念珠菌病、隱球菌病和生色細胞病。克黴唑、益康唑、咪康唑基本都是外用的。咪康唑也可以靜脈註射。酮康唑也可以口服。外用，主要用於治療皮膚真菌病和皮膚念珠菌病。口服和靜脈滴註主要用於治療深部和淺部真菌病。抗真菌藥物易影響白細胞和肝功能，長期使用會引起GPT壹過性升高或白細胞減少，停藥後可治愈。5-氟胞嘧啶從尿中排出，腎功能差者可在血液中蓄積，引起中毒，故腎功能差者禁用或慎用。兩性黴素B可損害腎臟，引起血鉀降低。有的人寒戰發熱，少數人可引起血栓性靜脈炎。酮康唑應特別註意肝損害。長期服用可引起血液中雄激素水平降低，腎上腺皮脂功能抑制。5-氟胞嘧啶容易產生耐藥性。為了避免產生耐藥性，壹開始就用大劑量，也可以和兩性黴素B聯合使用，兩種藥物有協同作用。5-氟胞嘧啶也可以與酮康唑聯合使用。兩性黴素B不能與酮康唑合用，因為兩種藥物相互幹擾。伊曲康唑臨床試驗抗菌譜廣，毒性低，優於酮康唑。對曲黴病、隱球菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病、孢子絲菌病、色球菌病、皮膚癬菌病有很好療效。外用也有聯苯芐唑、氟康唑、環磷酰胺、萘替芬。真菌感染可分為淺部真菌感染和深部真菌感染。自從第壹個抗真菌藥兩性黴素B問世以來，人類與真菌的鬥爭已經持續了40多年。到目前為止，人們在淺部真菌病的防治方面取得了很大的進展，在深部真菌病的研究方面也取得了壹定的成果[1-2]。然而，隨著免疫抑制劑、廣譜抗生素和抗腫瘤藥物的廣泛應用，腹膜透析、血液透析和移植的發展，以及免疫缺陷疾病的出現，條件致病菌的感染急劇增加，真菌病的發病率也大大增加。因此，迫切需要尋找新的、高效、安全的抗真菌藥物。1抗真菌藥物發展史[3]20世紀30年代末，從微生物發酵代謝產物中分離出灰黃黴素，1被發現並應用於臨床。1944報道了唑類化合物的抗真菌作用；兩性黴素B臨床使用1960。1981年酮康唑口服制劑在美國上市，1烯丙胺類藥物萘替芬進入臨床試驗；氟康唑和伊曲康唑在美國從1990到1992使用。從1993到1995報道了第二代三唑類抗真菌藥物。從1995到1996，列出了第二種烯丙胺類藥物特比萘芬和兩性黴素B脂質體制劑。1997采用伊曲康唑口服溶液制劑；從2001到2002，上市了兩種棘白菌素，卡泊芬凈和米卡芬凈。在AB023中，日本上市的兩種主要抗真菌藥物的臨床應用現狀及進展為2.1抗真菌抗生素[4-6]2.1.1多烯類抗生素。近年來報道的多烯大環內酯類有H3 takana-waene，3841 H1。庚烷大環內酯3874H1和H3抗真菌譜廣，活性略強於兩性黴素B，此外，未見抗菌活性和急性毒性明顯優於兩性黴素B，兩性黴素B具有廣譜抗真菌活性，對隱球菌、念珠菌、芽生菌、球蟲、莢膜組織胞漿菌、粘菌、曲黴、毛黴等引起的內臟或全身感染有確切療效。然而，它仍然是治療系統性真菌病最有效的藥物。兩性黴素B的毒性可以通過結構修飾來降低。AmBisome在歐洲已得到廣泛驗證，但其高昂的價格限制了其廣泛應用。有人提出，兩性黴素B可與“脂肪乳劑”結合，以降低成本，並使其易於制備。但這些“自產”的兩性黴素B脂質復合物並不規範，目前還沒有質量控制標準。這些藥物似乎更不穩定，可能有更大的腎毒性。此外，制黴菌素的脂質復合物正在進行臨床試驗，但沒有關於其與兩性黴素B比較的數據[7]。近年來，國外對其劑型進行改良後，在臨床上繼續發揮良好的作用。目前，有三種不同的兩性黴素B脂質體制劑供患者使用。①兩性黴素B脂質體是用兩性黴素B包裹的藥物，由美國新星公司研制。1991首先在英國和愛爾蘭上市，隨後陸續進入歐洲13北美和亞洲國家和市場，8月份1997。兩性黴素B脂質體在國外已使用多年。主要制造商是日本吉利德科學公司和藤澤公司。2000年銷售額分別為1.41100萬美元和7780萬美元。②兩性黴素B脂質復合物(ABLC)是由脂質體和兩性黴素B交織而成的藥物，商品名為Abelcet。1995 165438+於10月20日獲得FDA批準。它首先在英國上市，次年在歐美壹些國家上市。目前主要由愛爾蘭的依蘭公司銷售。2000年，該產品在全球排名第455位，市場份額為6400萬美元。③兩性黴素B膠體分散體(ABCD)，商品名Am-photec，由硫酸膽甾醇與等量的兩性黴素B混合制成，在歐美已廣泛應用於臨床。2.1.2脂肽類，糖脂微生物產生的環狀脂肽，如棘白菌素、尼莫地平、木倫金丁、阿庫明、Sporifenjin、FR-901469和WF11899A，選擇性抑制β-1，3。為了增加這些天然產物的水溶性，降低其毒性，人們設計、合成並篩選了多種半合成脂肽，其中kappafungin和micafungin已陸續上市，部分品種正在研發中。卡泊芬凈由尼莫地平BO半合成，對β-1，3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素強70 ~ 100倍。對曲黴屬、念珠菌屬和絲狀真菌有很強的活性，對真菌如莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、鏈黴菌屬、毛黴屬、皮膚癬菌和結合物無作用。制劑為二醋酸酯，單次靜脈滴註70mg。血藥濃度(Cmax)為12.4μ g/ml，消除半衰期為(t1/2) 9 ~ 10h。適應癥為侵襲性曲黴病和念珠菌病。在侵襲性曲黴病的治療中，對其他藥物無效和不耐受的患者有效率分別為36%和70%，不良反應發生率為13.8%。念珠菌感染的療效比兩性黴素B好90%左右，不良反應發生率8%左右，明顯低於兩性黴素B的25%左右。米卡芬凈是由NMOCONDIN AO修飾而成。對念珠菌和曲黴菌有廣泛的抗真菌作用，對耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌也有作用，但對莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、鏈黴菌、毛黴、皮膚癬菌、綴合物等真菌無作用。每天靜脈註射鈉鹽1次(75mg)，第4天達到平穩狀態。Cmax為1010.87μg/mL，消除半衰期為14.0h h。日本和歐美治療侵襲性曲黴病、慢性壞死性曲黴病、念珠菌病和食管念珠菌病的有效率分別為765、438+0%和89.7%，不良反應發生率為17.9%(不包括臨床實驗室值異常的病例)和2.2吡咯類抗真菌藥2.2.1咪唑類常用酮康唑，其次為克黴唑、咪康唑、益康唑等。，臨床上常用於局部用藥。酮康唑酮康唑是治療淺表真菌感染的首選藥物，但其對血腦屏障的滲透較差，不適合用於治療真菌性腦膜炎，對曲黴菌、毛黴或鬼臼分枝桿菌的抗菌效果也不好，臨床上不適合用於上述真菌感染的治療。酮康唑對肝臟有毒性，停藥後可逐漸恢復，但近年來出現不少嚴重肝毒性甚至死亡的報道。因此，臨床使用應謹慎。目前最常用的劑型是洗液、乳膏、軟膏等外用劑型。我國上市的酮康唑劑型主要有膠囊、片劑、乳膏、軟膏和洗劑。藥物益康唑主要用於濕疹、真菌引起的細菌或革蘭氏陽性菌感染、鼠疫啤酒。普？？平哥，妳怎麽了？曲安奈德(商品名:派瑞松)是Xi安讓桑引進的另壹個主導產品，1997才引進中國。短短三年後，憑借其良好的滲透效果，殺菌成分可深入肌膚，消除病源，從而確定其在皮膚科用藥市場的領先地位，也是Xi安讓桑在皮膚科領域的又壹核心產品。2.2.2三唑類主要品種為氟康唑和伊曲康唑。是第三代抗真菌藥物，是目前臨床治療深部真菌感染的首選藥物[8]。氟康唑氟康唑與真菌細胞膜上細胞色素P450酶的鐵原子結合，導致真菌死亡。是壹種廣譜抗真菌藥物，但體內抗菌活性明顯高於體外。體內抗真菌活性比酮康唑強5 ~ 20倍。口服易吸收，分布廣，半衰期長達30h。腦脊液中的濃度為血藥濃度的60%，生物利用度為90%以上。不受胃酸和進食的影響，組織分布廣泛。主要由腎小球過濾，80%以上的藥物以原形從尿液中排出。由於氟康唑在尿中的濃度是血中峰濃度的10倍，對白色念珠菌、酵母菌引起的泌尿系統真菌感染有較好的療效。主要用於各種念珠菌病、隱球菌病、真菌引起的腦膜炎，以及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病。伊曲康唑對真菌細胞色素P450有更特異的作用，比酮康唑毒性更小，療效更好。和酮康唑壹樣，對艾滋病患者和骨髓移植患者吸收也不好。與食物同食時，吸收明顯增加，與壹些飲料同食時，吸收增加。當它與CYP代謝的其他藥物壹起使用時，會發生嚴重的藥物相互作用。值得註意的是，與特非那定、阿司那唑或西沙必利合用時會出現危及生命的室性心律失常。伊曲康唑已成為非致死性組織胞漿菌病和芽生菌病的首選藥物。兩性黴素B仍被用於治療艾滋病患者中危及生命的組織胞漿菌病。但伊曲康唑能有效控制病情，可用於長期維持治療。伊曲康唑未被批準用於治療叢枝病和孢子絲菌病，但仍用於治療壹些罕見的真菌感染。2.3抗真菌藥丙胺通過抑制角鯊烯環氧化酶使角鯊烯蓄積，導致麥角固醇生物合成受阻，細胞死亡。角鯊烯環氧化酶不依賴於細胞色素P450，因此其毒性小於三唑類。這些藥物因其良好的抗真菌活性和新穎的結構特征而備受關註。以底物形式不產生抑制作用，與酶結合時無位置特異性，可抑制整個酶系統。代表藥物為萘替芬和特比萘芬。叔比奈。阿爾弗雷德·芬特·比奈。Alfred Fen是壹種烯丙胺化合物，對皮膚真菌和壹些局部真菌感染有效。其軟膏和口服制劑已在歐洲上市，片劑在美國剛剛用於治療甲癬和其他癬類疾病。通過抑制角鯊烯環氧化酶，可殺滅包括曲黴菌在內的大部分絲狀真菌，並可富集於指甲和角質層。其對皮膚真菌的作用優於對念珠菌病的作用，對皮膚念珠菌病也有效。副作用很小，包括味道異常，腸胃不適，很少出現肝炎和斑疹。3結論抗真菌治療的巨大進展可概括為:1。三唑口服藥物用於治療地方性和機會性真菌病；2.發現伊曲康唑對曲黴病有效；3.氟康唑被證明對系統性念珠菌病和隱球菌病有效；4.氟康唑已成為球蟲病腦膜炎的治療藥物；5.地方性真菌病的門診治療已經成為常規；6.低毒性的兩性黴素B脂質復合物已用於臨床；7.酵母體外抗真菌藥物敏感性試驗的標準化。目前，降低抗真菌藥物的毒副作用和提高其耐藥性仍是抗真菌藥物研究的主題。此外，中草藥的抗真菌活性越來越受到人們的關註，尋找和利用藥用植物中的天然抗真菌活性成分，以此為基質設計新的抗真菌藥物也是壹個研究方向。