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吃抗血栓藥,妳的基因“配合”嗎?

via 果殼網

為了控制疾病,如今許多人需要長期不間斷地服用藥物,最常見的莫過於降壓藥和抗血栓藥(抗凝血藥)。我的母親每天服用降壓藥,已經超過二十年。而父親七年前中風、今年又發生第二次中風,因此每天必須服用阿司匹林和華法林。

然而,這兩種廣泛使用的抗凝血藥物,在我父親身上卻效果不太明顯。查閱過許多藥物與遺傳的相關文獻後,我發現,還有其他患者曾遇過同樣麻煩,而原因可能是“基因不配合”。

阿司匹林(Aspirin):傳奇也會遭遇“抵抗”

先從“神藥”阿司匹林說起。

自1897年問世以來,阿司匹林的傳奇就從未完結。若以每片藥含50 mg阿司匹林計算,全球每年消耗的阿司匹林超過1000億片,無怪乎它在1950年就以“銷量最高的藥物”入選了吉尼斯世界紀錄。2004年,英國人傑弗裏斯(Diarmuid Jeffreys)把阿司匹林的歷史寫成了壹本《阿司匹林傳奇》。直到今天,人們對它的興趣絲毫沒有減弱,每年都有相關科研論文發表。

阿司匹林最初並不是抗血栓藥,而是對付頭疼腦熱的居家藥品。最早的阿司匹林是從柳樹皮中提取出來的。公元前400年,希臘名醫希波克拉底(Hippocrates)就記述了柳樹皮的醫學價值。但阿司匹林的活性成分——乙酰水楊酸是在1853年才合成成功。到了1897年,拜耳的化學家、海洛因“止咳藥”的合成者,菲力克斯?霍夫曼(Felix Hoffmann)終於合成出壹種穩定的乙酰水楊酸。又過了不到兩年,拜耳就推出了命名為“阿司匹林”的止痛藥。

Aspirin這個名字,是由乙酰基的首寫字母“A”與繡線菊類植物(水楊苷成分的來源)壹詞中的“Spir”組合而成,末尾加上了壹個當時藥物的常見後綴“in”。

從1980年代起,阿司匹林的使用範圍逐步擴大到了預防心肌梗死、中風、靜脈血栓,甚至壹部分癌癥和阿爾茲海默癥。

從藥理上說,阿司匹林能夠阻止血小板黏結形成阻塞,因此可以預防心腦血管疾病,對於有心腦血管家族病史的老年人,以及糖尿病患者尤其有效。

作為預防和治療動脈血栓性疾病類疾病的基礎藥物,阿司匹林可以稱得上是“活人無數”。壹項薈萃分析表明,阿司匹林抗血小板治療使非致命性心肌梗死減少1?3,非致命性中風減少 1?4,血管疾病病死率減少1?6。

然而, 阿司匹林並非對所有血栓患者都有效,部分患者不能從中獲益,即使服用阿司匹林也不能抑制血小板聚集、無法預防血栓形成。有研究報道稱,5%-40%的人存在阿司匹林抵抗(AR)。

什麽造成了這種“抵抗”?有些研究認為是吸煙、糖尿病、高血脂等因素削弱了阿司匹林的療效,同時也有研究提示,要預測阿司匹林抗血小板效應的個體差異,最重要的因素是遺傳背景差異。

阿司匹林之所以能抑制血小板聚集,目前明確的主要機制是通過抑制壹個叫環氧合酶(COX)的蛋白活性來實現的。目前已知有三個COX同功酶:COX-1、COX-2和COX-3。COX-1被認為是種有益的酶,存在於大多數哺乳動物細胞中,而COX-2為誘導酶,其功能是活化巨噬細胞或其他細胞,充斥於炎癥組織。關於COX-3的研究則較少。

當身體組織受到某種刺激如外傷、感染,就會激活COX。COX能催化合成各種前列腺素——別以為只有男性有前列腺素,實際上前列腺素廣泛存在於人體的各種組織中,是炎癥反應的關鍵。阿司匹林能抑制COX,也就能抑制前列腺素,從而抑制炎癥和疼痛,起到消炎止痛的作用。

阿司匹林和布洛芬都能抑制COX蛋白 圖片來源: circres.ahajournals.org

問題就出在 COX 基因身上。

在基因組水平上,常常會出現單個核苷酸的變異。比如說,同壹個位點上,壹群人是A,另壹群人是G。這叫單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism,SNP),是人類可遺傳的變異中最常見的壹種,占所有已知多態性的90%以上。

壹個核苷酸看上去似乎微不足道。但研究卻表明, COX-1 基因多態性可能妨礙阿司匹林對其乙酰化,影響其作用效果。另壹項研究發現,漢族人 COX-1 基因-1676A>G位點的單核苷酸多態性,與阿司匹林抵抗有強烈的相關性,該基因型的患者更容易發生阿司匹林抵抗。

另外,阿司匹林對COX-1的抑制作用比對COX-2的抑制作用強170倍。也就是說,阿司匹林對COX-2要無能為力得多。壹般來說,COX-2在正常組織細胞中極少或不表達。但在壹些病理條件下,由於各種內外環境的刺激,可使COX-2過度表達。還有研究發現,突變型等位基因-765G>C位點rs20417的攜帶者COX-2會過度表達,這是阿司匹林療效不佳的原因之壹。

COX-3目前研究不多,但不難想象,其上的突變或多態性,也將影響阿司匹林的使用效果。

華法林(Warfarin):先檢測基因再服藥

比起阿司匹林最初“抗炎止痛”的定位,另壹種抗凝血藥的出身聽起來更嚇人。華法林早在1948年就成了“滅鼠靈”,雖然已經有其它更有效的鼠藥開發出來,但華法林至今依然是滅鼠的奇方。

華法林是壹種抗凝血藥物,在阻止血栓形成和血栓栓塞病治療中使用,用於防治血液凝固和凝塊在血管內的遷移。20世紀50年代,華法林在對抗血栓形成和防止血栓栓塞上的有效性和安全性被證實。1954年,華法林被批準上市,並沿用至今。如今,華法林是北美使用最為廣泛的口服抗凝藥。

華法林藥效明顯,但缺點也不少,比如會跟很多藥物發生相互作用,甚至連富含維生素K1的綠葉食物都可能降低藥效,再加上每個人的個體差異,就導致華法林的劑量特別難以掌控,吃少了沒用,吃多了出事。所以華法林需要過通過血液測試的國際標準化比值(INR)確保安全服用劑量,高於INR可能有流血風險,低於INR可能有血栓形成風險。

近年的臨床觀察發現,雖然具有相同癥狀,但是不同病人對華法林使用的個體差異很大,而這些差異跟病人本身的基因背景有直接的關系。

為此,美國FDA在2010年2月修改了華法林的藥物說明書,因為劑量的基因特異性,建議在開具華法林處方前對 CYP2C9 、 VKORC1 進行基因檢測,針對不同的基因類型進行藥物劑量調整。

CYP2C9 基因編碼的蛋白,負責代謝80-85%的左旋(S型)華法林,S-華法林被其代謝後就更容易被排出體外。這種蛋白從屬的細胞色素P450酶家族,負責氧化外源性和內源性化合物,也是體內藥物代謝的主要酶系。在肝臟的微粒體中, CYP2C9能代謝超過100種治療性藥物。除了華法林以外,還有治療驚厥和癲癇的苯妥英(Phenytoin),以及常規處方藥如醋硝香豆素、甲苯磺丁脲、格列吡嗪氯沙坦和壹些非甾體類抗炎藥。而肝外的CYP2C9則代謝壹些重要的內源性化合物如花生四烯酸、5-羥色胺和亞油酸等。

至於 VKORC1 則是華法林作用的對象,它的全名叫“維生素K環氧化物還原酶復合物亞單位1”基因。維生素K是凝血所必須的,但需要經過酶的激活。而 VKORC1 基因編碼的蛋白就負責激活維生素K。如果 VKORC1 基因發生突變,那麽維生素K就無法活化,從而導致缺乏維生素K依賴性凝血因子,進而阻止凝血。

從藥理上說,華法林作用的靶點正是 VKORC1 編碼的蛋白,華法林通過影響VKORC1蛋白來抑制維生素K,從而幹擾維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使這些凝血因子無法活化,僅停留在前體階段,從而達到抗凝血的目的。不過,不同人制造的VKORC1蛋白活性有差異,這也就導致了華法林的劑量變得因人而異。

最新壹版的FDA目錄,還增加了 PROS 、 PROC 兩個基因作為華法林警告和預警的範圍,因為這兩個基因也參與了凝血的過程,這兩個基因編碼的是血漿裏存在的維生素K依賴性的蛋白。它們如果基因突變會增加形成血栓的傾向,華法林的使用也必須有所不同。

波立維(Plavix):壹場法庭爭端的主角

波立維又名氯吡格雷,同樣是壹種非常暢銷的抗凝血藥物,適用於中風、心肌梗死和外周動脈疾病。從藥理學上說,波立維屬於二磷酶腺苷(ADP)受體拮抗劑,通過阻止ADP與它的血小板受體結合,來抑制血小板聚集。

關於波立維有壹個著名的訴訟,就是2014年3月19日的夏威夷島民控告藥廠百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)和賽諾菲-安萬特(Sanofi-Aventis)隱瞞“波立維”對夏威夷島民無效的訴訟案。

按照藥價計算,波立維比阿司匹林要貴100倍,但很多島民因為看到藥品宣傳抗凝血效果好於阿司匹林,而用波立維替換了阿司匹林。

然而,由於38-79%的太平洋島民和40-50%的東亞人遺傳易感性低, “波立維”在許多東亞和太平洋島居民身體中代謝不足,因此無法起效,阿司匹林其實可以保護他們不發生血栓,波立維卻並不可以。

但藥企自1998年開始就故意隱瞞了這壹信息,造成大量患者濫用該藥物,增加了經濟負擔,同時將病人置於危險之中。藥廠甚至還隱瞞了壹件事,波立維的有效性可以通過簡單的 CYP2C19 基因(rs4244285)檢測即可明確判斷。

之前說過, CYP2C19 編碼的蛋白能代謝藥物,壹般來說,代謝的結果是使藥物更容易排出體外,降低藥物的效力,但波立維偏偏不是這樣,波立維本身是“無活性前體”,要被代謝後才起效,因此,有些人的 CYP2C19 基因型屬於“慢代謝者”,他們服用推薦劑量的波立維後,其活性代謝物的血藥濃度就不如“正常代謝者”那麽高,不能有效地抑制血小板聚集,從而出現“氯吡格雷抵抗”。

基因與藥物的關系,以前雖被忽略,但正在逐步被人們認識和理解。同壹種藥物,對於不同的人來說,有效性是不同的,這種不同不只表現為“有效”或者“無效”,還可能表現為“副作用”的強弱,還有藥物在身體裏停留的時間長短,以及不同藥物是否可以壹起吃。通過基因的表達和單核苷酸多態性,我們可以確認有無遺傳性或獲得性的基因變化,這種變化又會怎樣影響病人對藥物的吸收、分布、代謝和排泄,這,就是所謂的藥物基因組學。

如今,根據美國食品和藥物管理局(FDA)規定,166種藥物對應靶點、65種藥物在使用之前要進行基因檢測。前文提到的三種被廣泛使用的抗凝血藥物,其實都可以通過基因檢測來確定其有效性,特別是華法林和波立維,證據十分明顯,長期服用這兩種藥物的人,強烈推薦進行基因檢測,如果療效可能不佳,就需要與臨床醫生商量,針對個人具體情況決定到底是更改劑量,還是換個藥物。

對於美國FDA審批過的其它與基因關系明確的藥物,也建議大家在用藥以前,進行相應的基因檢測,以確定服用該藥物的有效性和或合理劑量,如此,才是真正的個體化用藥和精準治療。

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