1.藥物劑型可影響藥物的吸收與消除
壹般來說,註射劑比口服制劑的起效快且療效更為顯著。在註射劑中,水溶性註射劑吸收較油溶性註射劑和混懸劑快,但作用維持時間較短;在口服制劑 中,溶液劑比膠囊和片、散劑更易吸收。此外,有些采用特殊的制備工藝和原輔料制成的制劑也可對藥物的療效產生明顯的影響。
2.藥物劑量可影響藥物的作用強度
同壹藥物在不同劑量或濃度時,作用強度不壹樣,有時可作不同的用途。如催眠藥小劑量可產生鎮靜作用,增加劑量有催眠作用,劑量再增大可出現抗驚厥作用。
3.給藥途徑可影響藥物的作用
有些藥物在體內有較強的首關消除,口服給藥時療效很差甚至無效,如硝酸甘油、異丙腎上腺素等。對於這類藥物應考慮采用其他途徑給藥,如硝酸甘油采用舌下給藥。
依藥效出現的快慢,靜脈註射>吸入給藥>肌內註射>皮下註射>口服>經肛給藥>貼皮給藥。
4.給藥的時間和次數可影響藥物的吸收
壹般說,飯前服藥吸收較好,且發揮作用較快;飯後服藥吸收較差,顯效也較慢。有刺激性的藥物,宜飯後服用,可減少對胃腸道的刺激。催眠藥宜在臨睡前服用。
☆ ☆☆☆☆考點2:藥物相互作用
臨床上在采用單壹藥物治療難以奏效時,常常需要采用聯合用藥,即聯合應用兩種或兩種以上藥物,以增強藥物療效或減少其不良反應。當兩種或兩種以上藥物聯合使用時不可避免地會出現藥物間的相互作用,包括藥動學相互作用和藥效學相互作用。
1.藥動學相互作用
藥動學相互作用是指壹種藥物的體內過程被另壹種藥物所改變,使前者的藥動學行為發生明顯變化,其結果是聯合用藥後藥物的半衰期、藥峰濃度和藥峰時 間、血漿蛋白結合率、生物利用度和血藥濃度等均有可能發生改變。相互作用可以影響藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。
(1)影響藥物吸收。包括藥物間的吸附和絡合作用;影響消化液的分泌或改變其pH值;加速或延緩胃排空。
(2)影響藥物分布和轉運。許多藥物在血漿內可與血漿蛋白結合,藥物主要通過影響血漿蛋白結合率而產生分布和轉運過程中的相互作用。臨床上許多藥物與血漿蛋白有較強的結合力和較高的蛋白結合率,如水合氯醛、吲哚美辛、阿司匹林和保泰松等。
(3)影響藥物生物轉化。體內參與藥物代謝的酶主要是肝臟的P450酶,P450酶的壹個重要的特性就是可以被誘導或抑制,肝藥酶的活性變化必然會對藥物的生物轉化產生影響,從而使藥物的效應產生相應的變化。
(4)影響排泄。許多藥物在體內主要由腎臟排泄,藥物由腎小球濾過或腎小管分泌而進入腎小管,進入腎小管的部分藥物可在腎小管被再吸收,其余的部 分則隨尿液排出體外。藥物由腎小管分泌進入腎小管的過程是壹個主動轉運的過程,這壹過程需要特殊的載體且具有可飽和性,因此當兩種或兩種以上通過相同機制 分泌的藥物合用時,就會發生競爭性抑制,如丙磺舒可以競爭性地抑制青黴素和頭孢菌素類藥物的分泌而減少其排泄,從而起到增效作用。此外,改變尿液的pH值 可以影響藥物的解離度進而影響到藥物的再吸收,使藥物的排泄加速或減慢。臨床上常利用上述原理解救藥物的中毒,如堿化尿液可加速酸性藥物的排泄,用於酸性 藥物的中毒治療,常用於堿化尿液的藥物有碳酸氫鈉、乙酰唑胺、枸櫞酸鈉等;反之,酸化尿液可加速堿性藥物的排泄,用於堿性藥物的中毒治療,常用於酸化尿液 的藥物有氯化銨、水楊酸等。
2.藥效學相互作用
藥效學相互作用是指聯合用藥後發生的藥物效應的變化,其相互作用的結果有兩種情況,壹種是出現藥效的增強或毒副作用減輕,這壹結果是臨床所期望的,這正是聯合用藥的目的;另壹種情況是出現效應的減弱或毒副作用的增強,這對藥物的臨床療效是不利的,應加以避免。
(1)協同作用。指兩藥合用後可使藥物的療效或毒性較單壹用藥時有所增強。包括①相加作用:兩藥合用的效應是分別作用的代數和。當兩種藥理作用相 同但作用部位或作用機制不同的藥物合用時,就會出現藥效的協同作用,其結果是聯合用藥時的作用大於兩藥單用時的作用總和;②增強作用:兩藥合用的效應大於 兩藥個別效應的代數和;③敏化作用:壹藥可使組織或受體對另壹藥的敏感性增強。如排鉀類利尿藥與強心苷合用時,利尿藥可以增加心肌對強心苷的敏感性,易導 致心律失常。臨床上聯合用藥若使用不當也可導致毒副作用的協同,如抗震顫麻痹藥苯海索與三環類抗憂郁藥合用時,可發生抗膽堿作用的協同作用而導致嚴重的不 良反應。
(2)拮抗作用。指壹種藥物的作用被另壹種藥物所拮抗,使藥物的作用減弱甚至消失,常見於藥物受體的拮抗藥與激動藥之間的相互作用。這壹作用常被 用於藥物的中毒治療,如有機磷農藥中毒時,用阿托品拮抗有機磷農藥中毒時的M樣癥狀。又分為藥理性拮抗、生理性拮抗等。
1.年齡
藥物作用的年齡差異主要在兒童和老年人中表現,這是因為機體的許多生理功能(如肝、腎功能等)與年齡有關。兒童正處於機體的發育和快速生長階段, 其肝、腎、骨骼和中樞神經系統等尚未發育完全,壹般對藥物的反應比較敏感,易於出現毒副作用,因此兒童應減量用藥。老年人的心、肝、腎、中樞神經系統等器 官的功能明顯衰退,壹方面對藥物的代謝和排泄能力明顯降低,可使血藥濃度過高或作用持續時間過於持久而出現不良反應甚至毒性;另壹方面對許多藥物的耐受性 較差,也易導致不良反應的發生。因此對老年人的用藥也應慎重,壹般應減少用藥的劑量。
2.性別
藥物反應的性別差異沒有年齡差異那麽明顯,多數藥物的效應本身並沒有明顯的差異,但有些藥物的體內過程存在明顯的差異,從而對藥物的效應產生間接 的影響。女性在妊娠最初的3個月內,禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物;臨產前禁用嗎啡等鎮痛藥,因為可抑制胎兒的呼吸;哺乳期用藥避免用影響嬰兒的 藥物,因有些藥物可進入乳汁。
3.遺傳因素
遺傳變異是造成藥物的效應出現個體差異的主要原因之壹,目前已經發現至少有100多種與藥物效應有關的遺傳變異基因。藥物效應的個體差異是由於遺傳因素對藥物的藥動學和藥效學產生的影響所致。
(1)對藥動學的影響:而遺傳因素對藥動學的影響必然會對藥物的作用產生直接或間接的影響,表現為藥物作用的強度和持續時間以及不良反應的差異。 大多數藥物在體內通過各種酶,如肝P450酶、乙酰基轉移酶等的代謝轉化而消除。遺傳變異可以使這些酶的含量或活性在不同的個體間表現出明顯的差異,因而 對藥物的生物轉化產生影響。
(2)對藥效學的影響:有些病人由於遺傳變異而造成偽膽堿酯酶缺陷,服用常量的琥珀膽堿後作用持續時間較常人延長數十倍,且易中毒。遺傳因素還可使受體部位或某些組織器官解剖學出現異常、組織細胞代謝障礙而使機體對藥物的反應出現差異或異常。
4.精神因素
病人的思想情緒和精神狀態等均有可能對藥物的療效產生影響。如果病人能以樂觀的態度正確對待疾病,積極治療,不僅能減輕對疾病痛苦的主觀感受,而 且還能提高機體對疾病的抵禦能力,有利於疾病的治療;反之,如果病人以消極悲觀的態度對待疾病,就會降低藥物的療效。對於某些慢性病、功能性疾病的治療 (如頭痛、失眠、神經官能癥等)精神因素可以對藥物的療效產生很大的影響。
安慰劑是用乳糖或澱粉等無藥理活性的物質制成與藥物在形式上(如大小、形狀、顏色)極為相似的空白制劑,可取得壹定的療效,壹般可達20%~30%,有時甚至可高達50%~70%.
5.病理狀態
病理狀態可使機體對藥物的敏感性或藥物的體內過程發生變化,從而影響到藥物的療效。如利尿藥對正常人的尿量無明顯的影響,但可顯著增加水腫病人的 尿量。嚴重肝功能不全者由於生物轉化速率減慢,可使某些藥物的作用加強,持續時間延長;相反,對可的松、潑尼松等需在肝經生物轉化後始有效的藥物,則作用 減弱。腎功能不全者可使慶大黴素等主要經腎排泄的藥物排出減慢,t1/2延長,易引起積蓄中毒等。營養不良者蛋白質合成減少,藥物與血漿蛋白結合率降低, 血中遊離型藥物增多,使藥物作用增強,易引起毒副反應。
6.機體反應性變化
(1)耐受性。在連續用藥過程中,有的藥物藥效會逐漸減弱,需加大劑量才能顯效,稱為耐受性,是機體對藥物反應性降低的壹種現象,有先天性和後天獲得性之分。
先天性是指有些患者在首次用藥時就出現耐受性,這種耐受性可長期存在。
後天獲得性是指某些藥物連續多次用藥後可使機體對其產生耐受性,但停藥後這種耐受性即可消失。
快速耐受性是指有些藥物在短時間內反復用藥數次後出現耐受性,如麻黃堿和腦垂體後葉素等連續註射幾次後即可迅速出現耐受性。
交叉耐受性是指機體對某壹藥物產生耐受後,同時可對另壹藥物的反應性也降低,稱之為交叉耐受性。
(2)藥物依賴性。是指某些藥物長期連續使用後使機體對其產生藥物依賴性,如某些麻醉藥品和精神藥品,表現為強迫性地連續或定期應用該藥的行為和其他的反應。根據依賴情況藥物依賴性可分為兩種類型:
①心理依賴性。也稱精神依賴性,是指用藥後產生的壹種心理狀態,使用藥者產生壹種要周期地或連續地用藥的欲望及強迫性用藥行為,以獲得精神滿足或避免不適感。這種類型的依賴性在中斷用藥後壹般不會出現生理戒斷癥狀。酒精和某些鎮靜催眠藥常常會產生心理依賴性
②生理依賴性。也稱成癮性,是指由於反復用藥而造成的壹種機體適應狀態,壹旦中斷用藥可使機體出現壹系列的心理和生理反應或癥狀並對軀體造成損害,稱為戒斷綜合征。嗎啡、可卡因、大麻等麻醉藥品可使用藥者在短時間內迅速出現成癮性。
(3)撤藥癥狀。是指長期用藥後突然停藥時出現的癥狀。如果使疾病復發或者加重,稱為反跳現象。如長期應用腎上腺素皮質激素突然停藥不但產生肌痛、關節痛、疲乏無力、情緒消沈,還可使疾病復發或加重。