1)藥物本身原因
有些API本身粘性較強,致使片劑崩解遲緩。針對這種情況,可能的解決辦法包括:可選取適當的輔料如幹燥澱粉或乳糖與API先單獨制粒,降低藥物本身的粘性,然後再與其他輔料混合二次制粒;或者使用壹些抗粘性比較好的輔料,例如微粉矽膠、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂等,均有助於降低藥物粘性而促使片劑崩解。有些API中含有結晶水,如果在制粒、幹燥過程中溫度過高,導致結晶水丟失,也會影響崩解。
2)粘合劑選擇不當
如果在制粒過程中選擇的粘合劑粘性太強,或者濃度太高,導致制粒後所制得的顆粒較硬,壓片後形成的固體橋難以被溶解,從而造成片劑崩解遲緩問題。需要調整處方,降低濃度和粘性,減少用量。
3)崩解劑選擇不當或用量不足
崩解劑是處方設計的關鍵。常用的崩解劑種類有:羧甲基澱粉鈉CMS-Na,交聯羧甲基纖維素鈉CC-Na、交聯聚維酮PVPP、低取代羥丙基纖維素L-HPC、微晶纖維素MCC等。MCC是多孔性的,水分極易深入,兼具粘合和助流作用;交聯羧甲基纖維素鈉含針狀纖維,使水分較易進入片芯,崩解能力強;羧甲基澱粉鈉吸水膨脹作用顯著,是壹種性能優良的崩解劑,但對於壹些粘性較強的藥物,使用該崩解劑可能崩解效果不好,因為藥物粘性大,溶液不易浸入藥片中,只有少量崩解劑可以吸水膨脹,並不能有效對抗藥物本身的粘性,可解決的辦法是:選擇壹些可有效對抗藥物粘性的輔料與此類崩解劑搭配使用,片劑在溶出介質中可迅速溶解產生大量孔隙使得介質充分進入片劑中,有利於崩解劑充分發揮作用。另外該類崩解劑的使用量要註意不宜過多,過多可能會形成凝膠層阻礙水分進壹步進入片芯,反而阻礙了片劑的崩解效果;L-HPC亦是壹種高效崩解劑,兼具粘合作用,具有很大比表面積和孔隙度,吸濕性和吸水量較好,崩解後顆粒也比較細小,有利於藥物的溶出;交聯聚乙烯吡咯烷酮PVPP的崩解效果十分優越,它極易吸水,可以在水中迅速膨脹並且不會出現高粘度的凝膠層,素有超級崩解劑之稱,本人在做某壹研發項目的時候曾對以上這幾種類的崩解劑進行篩選,綜合下來還是PVPP的崩解效果相對較好,但是使用它時存在壹個問題:使用粒徑大的型號PVPP-XL,雖崩解能力強,但是用量較多會出現片面有麻點,而使用小粒徑型號的PVPP XL-10雖可以解決片面麻點問題,但是崩解效果卻有所下降。有文獻研究表明:PVPP的粒徑會對崩解溶出產生壹定的影響,粒度在125 ~74μm 範圍內的交聯聚維酮生產出的尼莫地平片體外崩解及溶出度最高。
片劑崩解不合格的原因及解決辦法
崩解劑的加入方法壹般有內加法(與其他原輔料壹起混合制粒)、外加法(將崩解劑加入到已經整粒後的幹顆粒中、經直混壓片)及內、外加法(壹部分與其他原輔料壹起混合制粒,另壹部分加入到已幹燥的幹顆粒中)。內加法:崩解劑起效於顆粒內部,使得顆粒全部崩散且崩散更加細膩,而外加法中崩解劑作用在顆粒與顆粒之間,片劑的崩解速度更快。如果出於崩解效果考慮,那麽外加法>內外加法>內加法;如果基於溶出度,那內外加法>內加法>外加法,具體選擇哪種加入方式,可以基於具體的項目品種做具體考察,酌情選用。
另外如果單壹使用某種崩解劑效果達不到預期的話,也可以考慮聯合使用崩解劑,例如可以聯合使用PVPP和CC-Na,CC-Na促使片劑體積膨脹倍數大,而PVPP可以迅速吸水,兩者優勢互補,可達到協同效果。
4)工藝因素
制粒階段:在制粒工藝階段,如果是流化床壹步制粒或者流化床幹燥階段的進風溫度設置過高,使得顆粒水分過分幹燥,制得的顆粒比較堅硬;而顆粒幹燥不充分,又會造成粘性太強;粘合劑品種選用不當或者濃度過高,造成顆粒過緊、過硬;過低又會造成細分較多,細分太細容易導致壓出來的片劑較實較硬;濕法制粒後制粒時間過長等,均會造成崩解遲緩問題。
壓片階段:壓力過大會造成片劑較實較硬,片劑孔隙較少,從而導致水分不易滲入片劑內部充分發揮潤濕作用。所以在滿足硬度要求的前提下,適當降低片劑壓力,增加片劑的孔隙率。可以考慮選用壹些適宜輔料,滿足在較小壓力下,達到目標硬度,可以使片劑內部結構更為疏松,水分更易滲入片芯而加快片劑的崩解。例如可選用適量的微晶纖維素MCC,可在壹定程度增加孔隙率,同時它兼具促崩解作用,當然,具體選用型號和用量問題很重要,要基於不同的品種去篩選壹個合適的型號和用量效果。又例如,有研究考察外加壹定量的***聚維酮Plasdone S-630對分散片崩解時間的的影響,結果證實***聚維酮Plasdone S-630的加入,中藥丹參分散片的可壓性更好,片面更加光滑,這可能是其優異的幹粘合效果導致的。但需要註意其用量問題,因其是水溶性聚合物,遇水容易發粘,用量過大反而對其分散片的均勻性和崩解帶來負面影響。
片劑崩解不合格的原因及解決辦法
5)其他改進措施
表面活性劑可作為壹種輔助崩解劑,可以有效降低藥物和水分之間的界面張力,增加片劑的潤濕性,從而促進水分滲入片芯內部促進崩解。常用的表活有十二烷基硫酸鈉SDS、吐溫80等,例如有文獻研究證實用吐溫80可以改善硫糖鋁片的崩解,硫糖鋁本身疏水性強,加入吐溫80後可以作為固體的潤濕劑,其分子定向吸附在固-液表面,加速水分的進入, 從而加快崩解速度。但需要註意如果表活種類或用量選擇不當,亦可能影響片劑的崩解。
片劑崩解不合格的原因及解決辦法
處方中可外加適量微粉矽膠,因微粉矽膠具有較大的比表面積和孔隙度,因此具備更為優越的吸水性,可以在片劑內部形成發達的微孔通道,有利於水分快速滲入片劑內部,加快片芯的潤濕,從而縮短崩解時間。有文獻研究表明:當微粉矽膠與三種崩解劑PVPP、CMS-Na、L-HPC配伍使用時均能縮短崩解時間,且在輔料與微粉矽膠8:1配伍使用時,崩解時間最短。說明微粉矽膠在壹定劑量範圍內可以促進崩解劑的崩解。
片劑崩解不合格的原因及解決辦法
此外,也可以考慮在處方中加入壹些親水性的輔料,例如乳糖、甘露醇等,也可以在壹定程度上改善片劑的潤濕性,促進水分滲入片芯從而縮短崩解時間。綜上,導致片劑崩解遲緩的原因有很多,不能不加以分析,就直接壹概而論的提高崩解劑用量或者盲目相信超崩,崩解劑並非越多越好,我們還是要基於API特點選擇合適的輔料、不斷優化輔料占比、並且選擇恰當的制備工藝並積極優化處方工藝參數來改善片劑質量,縮短崩解時間。以上觀點如有表述不當之處,還請批評指正。
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