hemophilia [國家基本藥物臨床應用指南：2012 年版。化學藥品和生物制品]
血友病[21 世紀中英雙語科技詞典]
3 概述血友病是由遺傳性凝血酶原生成障礙引起的出血性疾病[1]。它分為血友病 A 和血友病 B 兩種類型。前者是凝血因子 A 和 B 的障礙，即凝血因子 VIII（FⅧ）缺乏癥，後者是凝血因子 IX（FⅨ）缺乏癥 [1]。
血友病的主要病理變化是凝血過程第壹階段凝血酶生成障礙。其主要特征是凝血時間延長，終生傾向於自發性出血或輕微外傷後出血。
血友病的遺傳方式為 X 染色體連鎖隱性遺傳，疾病基因位於 X 染色體上 [1]。男性的性染色體為 XY，如果他們的 X 染色體上攜帶血友病基因，並且無法正常合成 F VIII 或 F IX，那麽他們就是血友病患者 [1]。在性染色體為 XX 的女性中，即使壹條 X 染色體攜帶血友病基因，另壹條 X 染色體仍能合成正常量的 50%左右的 F VIII 或 F IX，因此她們通常不會出血，而是血友病攜帶者 [1]。血友病患者和攜帶者通過 X 染色體將疾病遺傳給下壹代 [1]。
血友病的發病率沒有種族或地區差異。在男性人群中，血友病 A 的發病率約為 1/5000，血友病 B 的發病率約為 1/25000[1]。血友病 A 較為常見，占 77%，血友病 B 約占 19.6%。血友病 A 缺乏第八因子，血友病 B 缺乏第九因子，這兩種病都是通過性染色體隱性遺傳的，男性發病並遺傳給女性；遺傳給女性的患者雖然有不同程度的第八因子或第九因子活性降低，但壹般沒有出血表現。約有 30% 的血友病患者在其家族中沒有同樣的疾病，或在檢查中發現異常，這可能是由於基因突變所致。
血友病主要是遺傳所致，只能通過基因療法治愈。目前只能采取預防出血和對癥治療的方法。嚴重的 A 型血友病患者，關節腔反復出血會導致關節畸形和殘疾。產前診斷、優生優育對控制該病的發病率尤為重要。
4 血友病的流行病學血友病的發病率沒有種族和地區差異。在男性人群中，血友病 A 的發病率約為 1/5000，血友病 B 的發病率約為 1/25000[1]。血友病 A 較為常見，占 77%，血友病 B 約占 19.6%。血友病 A 缺乏第八因子，血友病 B 缺乏第九因子，這兩種病都是通過性染色體隱性遺傳的，男性發病並遺傳給女性；遺傳給女性的患者雖然有不同程度的第八因子或第九因子活性降低，但壹般沒有出血表現。約有 30% 的血友病患者在其家族中沒有同樣的疾病，或在檢查中發現異常，這可能是由於基因突變所致。
5 血友病的遺傳方式血友病的遺傳方式為 X 染色體連鎖隱性遺傳，疾病基因位於 X 染色體上 [1]。男性的性染色體為 XY，如果他們的 X 染色體上攜帶血友病基因，並且無法正常合成 F VIII 或 F IX，則被視為血友病患者 [1]。在性染色體為 XX 的女性中，即使壹條 X 染色體攜帶血友病基因，另壹條 X 染色體仍能合成正常量的 50%左右的 F VIII 或 F IX，因此她們通常不會出血，而是血友病攜帶者 [1]。血友病患者和攜帶者通過 X 染色體將疾病遺傳給下壹代 [1]。
6 血友病的診斷 6.1 病史問題註意：①發病年齡，有無家族史。是否有反復自發性出血史或多次出血傾向。(出血部位。出血部位。是否服用影響凝血功能的藥物。
6.2 臨床癥狀患者易發生多次出血或輕微外傷後自發性出血[1]。最常見的出血部位是關節，其次是肌肉、皮膚黏膜等軟組織出血[1]。
關節出血是血友病的特征，而且經常反復發作。血腫壓迫組織或器官可引起癥狀。其他出血部位包括皮膚、粘膜和肌肉出血，多數發生在外傷後，也有自發性出血。內臟出血：可有嘔血、便血、尿血和咯血，顱內出血少見。
嚴重出血包括內臟出血，如尿路和胃腸道出血[1]。最致命的出血是中樞神經系統出血[1]。創傷或手術後延遲出血是本病的壹個重要特征[1]。
6.3 體格檢查結果皮膚瘀斑，如外傷：傷口滲血不止，或局部血腫伴壓痛、關節腫脹、壓痛、活動障礙、關節畸形和功能障礙，可見於反復關節出血的患者。
6.4 凝血功能初篩檢查血小板計數正常，凝血酶原時間（PT）、凝血活酶時間（TT）、出血時間正常，纖維蛋白原定量正常[1]。活化部分凝血活酶時間（APTT）延長或輕度延長，輕度患者可正常[1]。
A型血友病（A）出血時間正常；凝血時間延長；凝血酶原時間（PT）正常；活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，可用正常新鮮血漿或硫酸鋇吸附血漿校正；B型血友病（B）可用正常血清校正，但不能用硫酸鋇吸附血漿校正。
6.5 確診試驗血友病的確診依賴於 FⅧ 活性（FⅧ:C）、FⅨ活性（FⅨ:C）和血管嗜血因子抗原（vWF:Ag）測定[1]。
血友病A患者的FⅧ:C降低或缺乏，vWF:Ag正常，FⅧ:C/vWF:Ag明顯降低[1]。
血友病 B 患者的 FⅨ:C 減少或缺乏 [1]。
6.6 臨床分型根據凝血因子的活性水平，血友病可分為輕度（活性為 5%至 40%）、中度（活性為 1%至 5%）和重度（活性為 1%）[1]。
輕度血友病患者通常很少出血，只有在受傷或手術後才會出血，而且很少自發出血[1]。
重度患者從小就有出血癥狀，如果臍帶殘端出血不止壹次，甚至壹出生就有出血癥狀[1]。
中型患者出血的嚴重程度介於輕型和重型之間[1]。
6.7 血象通常無貧血，白細胞和血小板計數正常。
6.8 鑒別診斷應註意：
①血友病 A 和血友病 B 的鑒別；
②與血管性血友病的鑒別；
③與其他凝血因子缺乏病的鑒別。
7 血友病的治療方案 7.1 凝血因子替代療法補充患者缺乏的凝血因子是目前最常見、最有效的治療和預防出血的方法[1]。
甲型血友病患者首選 F VIII 制劑，包括病毒滅活的人血漿衍生 F VIII 濃縮液（凍幹人凝血因子 VIII）和人基因重組 F VIII 制劑[1]。每公斤體重輸註 1 個單位的 FⅧ 可使 FⅧ:C 增加 2%，每次輸註的凝血因子量可根據這壹數值和需要增強的因子水平來計算 [1]。FⅧ 在體內的半衰期為 8 至 12 小時，為了維持體內壹定的 FⅧ:C 水平，可以每隔 8 至 12 小時輸註壹次[1]。沒有條件輸註 FⅧ 制劑的患者可以使用冷沈澱或新鮮冰凍血漿等[1]。[1].
B型血友病患者首選FⅨ制劑[1]。國內尚無純品人血漿源FⅨ制劑，目前主要使用病毒滅活的血源性纖溶酶原復合物（凍幹人纖溶酶原復合物），也可輸註人基因重組FⅨ制劑[1]。每公斤體重輸註 1 個單位的 FⅨ，可使 FⅨ:C 增加 1%，FⅨ在體內的半衰期約為 24 小時，因此需要每天輸註以維持體內壹定水平的 FⅨ:C [1]。不具備輸註 FⅨ 制劑條件的患者可使用新鮮冰凍血漿[1]。
①血友病 A：輸註冷沈澱、新鮮冰凍血漿或因子Ⅷ濃縮液。用量：輕度關節血腫、深部血腫：Ⅷ因子活性應提高到15%～30%，需輸註10～15U/kg（Ⅷ因子1單位相當於1ml正常血漿所含濃度）；重度關節血腫、深部血腫：Ⅷ因子活性應提高到40%～50%，需輸註15～25U/kg；需進行大手術者：需要做大手術：第八因子活性應提高到 60%至 50%，需要輸註 15-25U/kg ；需要做大手術：第八因子活性應提高到 60%至 50%，需要做大手術：第八因子活性應提高到 60%至 50%，需要做大手術。做大手術時，因子 VIII 活性應提高到 60%～70%，輸註量為 30～50 U/kg。計算公式為：輸註因子 VIII 的劑量（U）＝預期濃度（U/ml）′40ml/kg ′患者體重（kg）。例如，要使體重 60kg 的重度血友病 A 患者的血漿因子 VIII 活性提高到 50%，需要輸註的因子 VIII 劑量為 0.5U/ml′40ml/kg′60kg=1200（U）。因子 VIII 在循環中的半衰期約為 10 ～ 12h，應輸註 2 ～ 3 次/d。
②血友病 B：治療原則與血友病 A 相同，患者應輸註新鮮冰凍血漿和因子 VIII。輸註新鮮冰凍血漿、濃縮因子 IX。劑量：起始劑量 40～60U/kg，維持劑量 20U/kg，1 次/d（因子 IX 半衰期較長：20～24/h）。
註：血友病患者輸註血源性凝血因子或基因重組凝血因子後，有可能產生抗體，即凝血因子抑制物[1]。以 A 型血友病為例，15% 至 30% 的患者在輸註 F VIII 制劑後會產生抗體 [1]。抗體的產生會中和輸入的凝血因子，降低止血效果[1]。接受凝血因子輸註的患者應定期接受抑制劑檢測，尤其是當輸註效果不如從前時[1]。出現 F VIII 抑制劑的 A 型血友病患者可改用凍幹人凝血酶原復合物止血 [1]。
7.2 其他止血藥物治療（1）1脫氨基8D精氨酸血管加壓素（DDAVP）：每次劑量壹般為0.3μg/kg體重，用50ml生理鹽水稀釋後靜脈滴註，多滴註15～30分鐘，每12小時1次，1～3天為1療程。該藥重復使用後療效較差，如效果不佳應及時補充FⅧ制劑[1]。這種藥物主要用於輕度 A 型血友病[1]。DDAVP 可引起水鈉瀦留等不良反應，幼兒應慎用，2 歲以下兒童禁用[1]。
（2）抗纖維蛋白溶解藥物：常用藥物有氨甲環酸、氨基己酸等[1]。[1].口服出血中可含有氨甲環酸[1]。泌尿系統出血禁用氨甲環酸等抗纖維蛋白溶解藥物[1]。
（3）止痛藥：關節和肌肉出血可引起疼痛，止痛時禁用阿司匹林和非甾體抗炎藥等影響血小板功能的藥物，可選用對血小板功能無明顯影響的藥物，如對乙酰氨基酚、COX2 抑制劑、曲馬多和嗎啡等。[1].
7.3 手術治療對於嚴重影響正常活動的關節畸形，在嚴格的替代治療下可行矯形手術。
7.4 局部出血的處理止血以壓迫止血為主。
7.5 預防措施避免外傷和手術，如發生關節出血，應固定患肢。避免服用阿司匹林和其他影響凝血功能的藥物。
由於存在多種凝血因子，血漿酶原復合物有誘發血栓形成的風險[1]。使用凝血酶原復合物時應避免同時使用抗纖維蛋白溶解藥物，以免增加血栓形成的風險[1]。
7.6 轉診