鹽酸普萘洛爾療效確實可靠，臨床應用較為廣泛，但在應用中，可與多種藥物發生相互作用，而使藥效降低或毒副反應增加，應引起註意。
鹽酸普萘洛爾不宜與維拉帕米、奎尼丁合用。這些藥物均有心臟抑制作用，均可減慢心率和降低心肌張力，若合用，則有引起心臟驟停的危險。
鹽酸普萘洛爾與多巴酚丁胺、異丙腎上腺素等β受體激動藥有拮抗作用，不宜合用。服用單胺氧化酶抑制藥或增強腎上腺素功能性質藥物的患者，以及停用這些藥物後時間不滿半個月的患者，均應禁用普萘洛爾。
鹽酸普萘洛爾不宜與乙醚、氯仿合用，否則會引起緩慢型心律失常。
鹽酸普萘洛爾不宜與甲苯磺丁脲、胰島素使用。因兩者合用可能掩蓋急性低血糖反應的早期特異性癥狀和體征，從而引起嚴重的低血糖反應。
鹽酸普萘洛爾禁與氫化可的松、氫氧化鋁、撲爾敏、酶促藥（如苯巴比妥、苯妥因鈉、利福平等）合同，因這些藥物可大大降低普萘洛爾的療效。
鹽酸普奈洛爾不宜與地高辛及血管擴張藥合用，否則可誘發急性左心衰竭。
鹽酸普萘洛爾不宜與嗎啡合用，因嗎啡可使普萘洛爾的作用增強或延長，甚至引起死亡。
鹽酸普萘洛爾不宜與氨茶堿合用，因普萘洛爾的β受體阻斷作用，可引起支氣管平滑肌痙攣，並可降低氨茶堿的療效；同時，氨茶堿亦減弱普萘洛爾對心臟的作用。
除上述藥物相互作用外，鹽酸普萘洛爾應用不當，會引起壹些不良反應，甚至嚴重後果。
誘發哮喘 由於普萘洛爾除對心臟的β1受體具有阻斷作用外，對支氣管平滑肌上的β2受體也有阻斷作用，故可使支氣管平滑肌痙攣和鼻粘膜微血管收縮，從而增加呼吸道阻力，使原有哮喘的病人哮喘發作或使呼吸困難加重。因此，凡有支氣管哮喘、喘息性支氣管炎及過敏性鼻炎等病史的人要禁用普萘洛爾，尤其是近期有急性發作者，普萘洛爾應視為絕對禁忌藥；阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病患者也應慎用。
導致休克 鹽酸普萘洛爾能使心率減慢、心肌收縮力與房室傳導功能減弱，血壓下降，故竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯、心源性休克、低血壓癥等患者均應禁用。
促進心衰 因普萘洛爾可抑制心臟，降低心肌收縮力，減少心輸出量，可加重心衰癥狀，故充血性心衰患者禁用，或等心衰癥狀得到控制後方可使用。由於普萘洛爾有增加洋地黃毒性的作用，因此心臟高度擴大，心率又不平穩的患者也應禁用。
此外，鹽酸普萘洛爾有引起胎盤縮小，胎兒宮內發育遲緩、分娩時無力造成難產等不良反應，故妊娠婦女不宜使用。
由於普萘洛爾可引起嗜睡、頭暈、乏力等中樞反應，駕駛員及註意力需高度集中的機械操作員應慎用。
較長期服用鹽酸普萘洛爾的患者，不可突然停藥，否則可出現原有癥狀加劇的反跳現象，而引起嚴重心絞痛、心律失常、心肌梗死，甚至死亡