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求惡性腫瘤基因治療的具體信息!

治療惡性腫瘤最有效的方法之壹——放射治療

近年來,由於環境等自然因素和各種人為因素的影響,惡性腫瘤的發病率也在逐年上升,已經成為嚴重危害我國人民身心健康的最重要原因之壹。而它的治療,到目前為止,還是醫學上的壹大難題。但是,隨著近年來醫學科學及相關學科的快速發展,惡性腫瘤的治療模式、治療理念以及由此產生的治療效果與過去相比有了很大的進步,主要表現在以下幾個方面:

首先,惡性腫瘤的治療模式已經從“單壹的手術治療”轉變為“手術、放療、化療、免疫治療相配合的綜合治療”,並逐漸被臨床腫瘤專家和患者所接受和推廣,大大提高了療效,減少了並發癥的發生。

其次,由於人民生活水平的提高和社會的進步,以及療效的提高使患者生存期延長,癌癥患者治療後的生活質量越來越受到重視。這樣,惡性腫瘤的治療理念從“只治腫瘤”轉變為“既治腫瘤,又保留患者完整的肢體和器官功能”,最大限度地提高患者治療後的生活質量。比如喉癌、肛門癌的疾病、乳腺癌患者,過去有時可以通過單次手術達到根治的目的,但治療後患者喪失了發聲功能、排便功能和固有的生理特征?全喉切除、全肛切除、全乳切除會給患者治療後的生理和心理帶來很大的負面影響。如果單獨放療或聯合放療,能治愈腫瘤並保留發聲排便功能和整個乳房嗎?因為不需要手術或者只做小範圍的手術,對患者、家屬和社會無疑都有很大的好處。

再者,近年來,對於局部復發腫瘤的患者;或者原發竈控制良好,單發遠處轉移的腫瘤患者都主張積極放療或化療,那麽患者還是有可能實現長期生存的。過去“腫瘤復發或轉移相當於宣告死亡”的觀念已經基本被拋棄。如唇癌、腎癌術後原發竈控制良好,單肺轉移患者如積極放療,可長期存活;鼻咽癌患者放療後復發,再次積極放療可能再次治愈。

基於以上幾點,我們可以看到,現代惡性腫瘤治療的理念與過去相比已經發生了根本性的轉變,而在這個轉變過程中,“放療”發揮了重要的、不可或缺的作用。

放射治療作為治療惡性腫瘤最重要、最有效的手段之壹,具有廣泛的適應證和治療優勢。據統計,目前約70%的腫瘤患者需要放療。但在這方面,由於臨床醫務工作者和患者治療觀念的局限?由於對放療的無知,只有不到10%-15%的患者接受過放療,與70%相差甚遠,極大地影響了臨床療效,有時還會造成不必要的肢體和器官功能喪失,甚至不必要的死亡。

放療的優勢有:①適應證廣,基本覆蓋全身各部位、各器官的腫瘤,如頭頸部?鼻咽癌、喉癌、上頜竇癌、舌癌等。胸部?食管癌、肺癌、乳腺癌、縱隔腫瘤等。腹部?胰腺癌、結直腸癌、肝癌、前列腺癌、宮頸癌等。神經系統腦腫瘤、脊髓腫瘤、四肢皮膚軟組織腫瘤?例如皮膚癌和骨肉瘤。②耐受性好,患者基本不受年齡和某些器官疾病的限制。比如我院收治的患者,年齡從13歲到80歲不等,部分並發冠心病、高血壓、肺氣腫。全部順利完成放療計劃,無明顯不可耐受的副作用。③肢體和器官功能可完整保留。如果上述喉癌、肛門癌疾病和乳腺癌通過放射治療或用放射治療治愈,它們固有的發聲和排便功能以及完整的乳房可被保留。放療治愈的喉癌可保留發聲功能,放療治愈的肛門癌可保留自主排便功能;乳腺癌聯合放療可以保留乳房。④術前、術中、術後放療可配合手術進行;配合化療,同步、穿插、致敏化療也可配合免疫、中藥等治療方法,故療效可明顯提高。⑤治療方法多種多樣,所以根治性放療可行嗎?如鼻咽癌、肺癌、食道癌等。,術後預防性放療控制腫瘤復發也是可行的?如食道癌、乳腺癌、結直腸癌等。,術後大部分患者需要預防性放療,對於極晚期腫瘤患者可給予姑息治療,達到止痛、止血或減輕疼痛的目的?比如對晚期大腸癌各種腫瘤引起的骨轉移引起的局部出血、排便頻繁、疼痛等,姑息性放療是可行的。⑥放射治療方案可根據腫瘤消退和患者反應隨時調整,以達到最佳療效,減少對正常組織或器官的損傷。⑦費用合理。相比省立醫院,費用只有50%左右,大部分患者基本都能負擔得起?包括農村病人。

永安市立醫院於6月1999-6月10在三明率先引進國內領先的鈷60腫瘤放療機。同時與省腫瘤醫院建立了良好的長期合作關系,成為三明唯壹的合作醫院。省腫瘤醫院派專家到永安市立醫院,方便患者的診斷、治療和隨訪。?●尹肖劍

癌癥的基因治療

20世紀中期以來,分子生物學的理論和技術發展迅速。Watson等人(1953)發現了DNA的雙螺旋結構,遺傳密碼在20世紀60年代被破譯。20世紀70年代,DNA重組和測序技術建立,癌基因和抑癌基因研究取得突破。20世紀80年代,地中海貧血基因治療的研究和逆轉錄病毒載體的發展,為基因診斷和治療提供了理論基礎和技術方法。

基因治療是指利用DNA轉移來治療甚至預防人類疾病。具體來說是指遺傳信息相關的特定DNA序列的轉移,是壹種高度集成的綜合性生物技術。起初,基因治療主要用於治療單基因遺傳病,但現在已廣泛用於腫瘤和其他疾病的治療。

壹、基因治療的原理和方法

腫瘤基因治療的原理是通過基因轉移技術將目的基因導入靶細胞,使該基因在短時間內表達獲得特定功能,然後進行或介導對腫瘤的殺傷和抑制,從而達到治療的目的。基因治療涉及三個方面:靶基因、載體和受體細胞。有效的基因治療依賴於外源基因的高效穩定表達。病毒載體介導的基因轉移,包括逆轉錄病毒、腺病毒(AV)、腺相關病毒(AAV)、單純皰疹病毒(HSV)和痘苗病毒(VV),因其轉染率高、靶向性好,已成為腫瘤基因治療中應用最廣泛的方法。受體細胞分為兩種:生殖細胞,目前僅限於體細胞、成纖維細胞、肝細胞和內皮細胞。目前常用的基因治療方法可以歸納為以下兩種(圖19-1):壹種方法是體細胞基因治療或“兩步基因治療”,即體外培養受體細胞,轉入外源基因,通過合適的選擇系統將重組受體細胞輸回患者體內,使外源基因得以表達,從而改善患者的癥狀。這種方法目前廣泛應用於基因治療,也稱為離體法。另壹種方法叫做“直接基因療法”,即不需要細胞移植,直接將外源DNA註入體內。DNA可以單獨註射,也可以與脂質體等佐劑壹起註射,使其在體內轉錄表達,發揮治療作用,所以也叫體內法。體內基因治療比體外基因治療更簡單、直接、經濟,療效更確切。通過普通郵件進行體內直接基因轉移的方法包括病毒介導法、寡核苷酸直接註射法、受體介導法、脂質體介導法和體內基因直接註射法。此外,還有原位法。

圖19-1基因治療策略

左圖:體外基因治療需要從患者體內取出細胞,用治療基因對其進行修飾,將表達治療基國的修飾細胞輸給患者;右圖:體內基因治療是將含有治療基因的載體直接註射到患者體內。

二、基因治療的基因策略

理論上,基因治療應該有兩個基本目的:壹是恢復異常表達或缺失的體細胞基因的功能;另壹種是從其他來源引入具有治療價值的基因。第壹個目標包括廣泛的內容,如恢復腫瘤局部抗腫瘤免疫功能,防止癌基因的異常表達,恢復腫瘤抑制基因的功能,恢復細胞周期調控基因,恢復機體對腫瘤轉移的抑制。第二個目的包括引入前藥轉化基因,但去除或轉移多藥耐藥基因。因此,腫瘤的基因治療不僅可以幹擾腫瘤細胞的生長規律,糾正其惡性表型,還可以恢復和強化腫瘤局部微環境和全身瀕危抗腫瘤系統的功能。基於上述目的,基因治療主要集中在免疫基因治療、腫瘤抑制基因治療和藥物敏感基因治療。

圖19-2研究中的主要基因治療途徑

包括將編碼前體藥物激活酶基因轉導入腫瘤細胞(HSV-TK),將野生型p53基因導入腫瘤細胞,使正常造血幹細胞表達耐藥蛋白(MDR),將細胞因子基因轉導入宿主細胞(IL-X),制備表達免疫刺激分子(GM-CSF)的腫瘤細胞疫苗。

免疫基因治療

將抗癌免疫增強細胞因子或MHC基因引入腫瘤組織,增強腫瘤微環境中的抗癌免疫。

轉基因腫瘤細胞的“疫苗”療法

轉染壹些細胞因子基因,如IL-2、IL-4、TNF-α、INF-γ、GM-CSF等,可以使腫瘤細胞表達活性細胞因子。轉染細胞因子基因的腫瘤細胞在體內失去致瘤性。轉基因腫瘤細胞預接種腫瘤耐受動物後,再接種後動物對同種腫瘤具有抗性。能分泌細胞因子的轉基因腫瘤細胞具有腫瘤疫苗的功能,成為壹種新型的腫瘤“疫苗”這種腫瘤疫苗的機制是細胞因子表達後,壹方面促進腫瘤表達特異性抗原,誘導宿主抗腫瘤細胞毒淋巴細胞(CTL)反應;另壹方面,分泌的細胞因子增強CTL和其他抗癌效應細胞的作用。

轉基因TIL的過繼免疫治療

當向TIL細胞中引入細胞因子時,激活的TIL具有明顯的抗腫瘤作用,輸血後趨向於在腫瘤部位聚集,具有抗癌免疫增強作用的細胞因子基因局部表達增加,同時也避免了大劑量IL-2、TNF-α等細胞因子引起的嚴重副作用。目前已將TNF-α基因導入TIL,並在癌癥患者中進行臨床試驗。

免疫增強基因治療

將MHC1抗原基因導入體內腫瘤細胞,增加其免疫原性,有效激活機體的抗癌免疫反應,降低腫瘤細胞的致瘤性。

腫瘤免疫原性原位修飾的基因治療

在體內原位直接修飾腫瘤免疫原性,誘導腫瘤特異性細胞毒反應。同時,腫瘤組織中的CTL可以產生“旁觀者效應”,即CTL不僅可以殺死轉導基因為陽性的腫瘤細胞,也可以殺死轉導基因為陰性的腫瘤細胞,這樣當基因治療的腫瘤病竈消退時,其他未治療的腫瘤病竈也會消退。

基於免疫的治療是壹種有前途的治療方法。因為可以在體外使用,從而避免了目前體內缺乏有效導入系統的局限;同時,由於能調動機體的免疫反應,具有“旁觀者效應”。腫瘤疫苗庫的建立和原始呈遞細胞系統的使用也是很有前途的治療方法。

癌基因拮抗療法

腫瘤的發生與癌基因的激活和抑癌基因的失活有關,可以通過阻斷癌基因的表達或恢復抑癌基因的功能來抑制腫瘤的發展或恢復其正常表型。

阻斷致癌基因的功能

通過向癌細胞中引入反義癌基因、癌基因的缺失突變和引入非等位基因Rev來阻斷癌基因的功能,反義癌基因實際上是與癌基因mRNA互補的合成寡核苷酸,即反義寡核苷酸(ODNs)。反義核酸在轉錄和翻譯水平阻斷某些異常基因的表達,從而阻斷癌細胞內異常的信號轉導,使癌細胞進入正常的分化軌道或引起細胞雕亡。理論上,由15個核苷酸組成的反義寡核苷酸導入細胞後,可以通過堿基互補的原理阻斷特定基因的表達。實驗表明,反義ODNs可以抑制多種癌基因,如c-myb、c-myc、c-H-ras基因等。此外,反義核酸還可用於抑制某些腫瘤的自分泌生長因子,以阻斷其惡性生物學行為,達到治療目的,如TGF-α、IGF-1等已在實驗研究中得到證實的反義基因。腫瘤發生發展的機制非常復雜,涉及多種癌基因和抑癌基因的多步變化,很難通過拮抗某壹種癌基因來完全控制腫瘤的惡性行為。其次,現有的基因轉移技術不可能將反義ODNs或抑制基因導入體內每壹個腫瘤細胞。

通過基因替代等方法恢復和增強腫瘤抑制基因的功能

如果將克隆的腫瘤抑制基因Rb、p53、p16導入腫瘤細胞,可以逆轉其惡性行為,誘導細胞“雕亡”。這類研究已經從實驗研究走向臨床試驗,p53基因的壹些臨床試驗結果顯示了其潛力。Roth等人將攜帶fair野生型p53基因的重組腺病毒(Adp53)直接註射到腫瘤內,用於治療頭頸部鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌。因此,大多數腫瘤組織可以表達p53基因,導致腫瘤體積縮小、腫瘤壞死和細胞雕亡。英國、法國、意大利組織的國際臨床合作小組將野生型p53基因表達質粒直接註射到肝癌的腫瘤內,未發現明顯的毒副作用。8例患者中,1例完全緩解19個月,3例腫瘤明顯縮小。此外,據報道,將細胞周期抑制基因p21wafl導入p53缺失的腫瘤中的效果優於轉導野生型p53的效果。

自殺基因療法

壹些來自病毒或細菌的基因具有壹些特殊的功能,它們的表達產物可以將原本富集或對哺乳動物有劇毒的藥物轉化為毒性產物,導致這些細胞死亡。將這種基因轉入靶細胞使其對某些藥物具有特殊功能,可用於使靶細胞“自殺”。因此,人們稱這些基因為“自殺基因”。這些自殺基因大多是能將無毒的藥物前體代謝成有毒產物的酶,也被稱為“前藥轉化酶基因”。

常見的“自殺基因”包括胸苷激酶基因(tk基因)和胞嘧啶脫氨酶基因(CD基因)。這些基因導入壹個細胞,基本上通過基因重組獲得內源表達,生長出特定的酶。這些酶可以將無毒或低毒的前藥轉化為有毒產物,阻斷核代謝途徑,使表達這些基因的細胞對傳真特別敏感,並最終導致這些細胞的死亡。值得註意的是,這種基因可以通過“旁觀者效應”殺死沒有引入基因的鄰近分裂細胞,並擴大其殺傷效果。比如將單純皰疹病毒胞苷激酶堿性(HSV-TK)導入腫瘤細胞,同時使用阿昔洛韋或岡茲-克洛韋,阿昔洛韋和更昔洛韋本身沒有細胞毒性,但HSV-TK產物可以磷酸化阿昔洛韋和更昔洛韋,這些磷酸化產物具有明顯的細胞毒性。能抑制細胞內DNA聚合酶的作用,從而幹擾腫瘤細胞的DNA合成,導致腫瘤細胞的細胞內DNA聚合酶的作用,從而幹擾腫瘤細胞的DNA合成,導致腫瘤細胞死亡,正常細胞不受傷害。這種療法主要針對由非增殖性細胞組成的腫瘤,如腦細胞腫瘤。人們設計了應用HSV-TK基因治療腫瘤的成熟臨床試驗方案,美國NIH已批準HSV-TK基因轉染療法用於腦腫瘤的臨床治療等。但由於對癌旁細胞(如造血細胞)的其他作用和旁觀者效應,HSV-TK、CK等細胞毒性基因,如自殺基因等作用並不理想,人們存在耐藥問題,因此其適用的腫瘤譜非常有限。對於肝癌,腦瘤疣的自殺基因治療是唯壹在7個國家正式批準的基因治療試驗。

基因修飾聯合大劑量化療

癌癥患者的癌細胞中存在壹個高度活躍的多藥耐藥基因(MDR1),這些患者往往對人類各種療法的治療產生抵抗。用反義RNA或DNA滅活MDR1是提高此類患者化療效果的有效途徑。此外,通過載體將MDR1基因轉入骨髓造血幹細胞,使造血系統抵抗化療藥物的骨髓抑制,提高機體對大劑量化療的耐受性,也是另壹種有效途徑。目前,這種研究僅限於實驗室。

三、基因治療中的關鍵問題

截至1996年5月,美國FDA已經批準了130個基因治療方案,治療了900多名患者。其中惡性腫瘤有51個方案,只有M.Bleaser的HSV-1TK/GCV對惡性腦腫瘤有效,Roth的p53對頭頸部鱗狀細胞癌有效。與其他基因治療壹樣,腫瘤基因治療實際應用的最大障礙是高效定向的載體系統和基因導入後的有效調控。

基因導入的載體系統問題

目前使用的載體主要分為兩類,即轉染和轉導苦載體。轉染載體通過化學或物理方法將DNA轉染到細胞中,包括脂質體和基因槍。轉導載體通過利用病毒對細胞的天然親和力將遺傳物質引入宿主細胞。轉染方法比較簡單,抗原性弱但效率低,基因表達的持久性不夠。因此,其在腫瘤基因治療中的應用受到限制,難以達到理想的效果。轉導規律高效持久,但抗原性強。目前,大多數基因治療方案仍由病毒介導。

逆轉錄病毒是迄今為止最成熟和最廣泛使用的基因轉移載體系統。美國FDA批準的基因治療方案中,有壹半以上是傳遞信息並整合到細胞染色體中的能力,因此可以長期表達,通過建立生產細胞系可以大量生產載體。逆轉錄病毒載體的主要限制是低特異性和低滴度。近年來,國外學者努力通過設計新的靶向載體和包裝細胞來克服其缺點。在靶向載體方面,包括:(1)利用具有組織特異性的內部啟動子,如甲胎蛋白啟動子、癌胚抗原(CEA)啟動子、酪氨酸激酶啟動子等,構建靶向逆轉錄病毒辣子載體;(2)通過反式觸發因子調控LTR啟動子;(3)采用雙特異性分子橋,可與病毒顆粒、特異性細胞表面受體結合,從而引導病毒顆粒與特異性細胞表面受體結合,從而引導病毒感染特異性靶細胞。新包裝單元包括靶向載體包裝單元的設計和降低RCV的設計。

腺病毒載體也是目前常用的載體,具有轉移效率高、易於生產等諸多優點,但其抗原性強,應用高效價腺病毒重組體在體內會經歷免疫排斥和對轉導細胞的炎癥反應。為了克服腺病毒載體的上述缺陷,在“第二代”和“第三代”載體的基礎上,“第四代”載體正在開發中。基於腺病毒相關病毒(AAV)的載體已經吸引了基因治療的註意。AAV載體具有長期穩定整合和低水平表面牽引的特點,適合表達生物活性物質的基因,且在高滴度條件下未發現引起炎癥反應的副作用。它可能彌補逆轉錄病毒和腺病毒的缺點,在基因治療中發揮獨特的作用。AAV的主要局限是難以大規模生產和運載能力有限,但新的復制模式有望解決這些問題。

基因治療的靶細胞或靶組織

攜帶目的基因的載體如何到達“靶細胞”是腫瘤基因治療的關鍵。只有提高基因轉導的靶向性,才能實現靶向、安全的治療。目前國際上解決基因靶向轉移和表達的策略有三種:第壹種方法是通過基因工程改造基因載體,如在逆轉錄病毒包裝細胞中改造原病毒的env序列,使包裝的重組病毒能特異性識別位於靶細胞表面的抗原或受體決定簇;第二種方法是將抗腫瘤抗體的配體與體內基因遞送系統中的腫瘤細胞特異性受體以價連接,使基因在類似“生物導彈”的作用下被遞送到腫瘤細胞表面;第三種方法是利用腫瘤細胞特異性蛋白“看家基因”的基因表面調控元件,在轉錄水平上調控靶基因在靶細胞中的特異性表達。此外,腫瘤新生血管的內皮細胞也是良好的“靶”細胞和組織。國外已經開始以VEGF、VEGF-R1、VEGF-R2為靶基因設計反義基因或調控VEGF的基因,這可能是壹個很有前景的思路。

外源基因在體內表達的可控性

導入外源基因後,如果能人為調控人類的表達,將在惡性腫瘤和許多疾病的基因治療上取得突破。目前,第壹個誘導型控制系統——出租車/UAS系統已經被發現。在該系統中,酵母GAL4的順式元件被用作外源基因的上遊,並且構建了另壹種激素受體(孕酮)和GAL4的反調節基因的嵌合體。將兩種載體共轉染入靶細胞後,只有在誘導劑(孕酮)或其拮抗劑(RU486)存在時,靶基因才能表達。這是目前為止唯壹的誘導型調控系統,值得關註。

第四,展望

目前腫瘤抽吸基因治療的研究大部分處於I期臨床試驗,少數處於II/III期臨床試驗,結果有待進壹步觀察。有人認為,雖然目前的臨床研究進程過於緩慢,但動物實驗的結果並不能完全代表人類,臨床試驗起著決定性的作用。就目前的研究成果來看,基因治療有可能成為手術、放療、化療之外的壹種新的腫瘤治療手段,特別是在提高放化療的敏感性、減少腫瘤復發和轉移方面可能會起到壹定甚至更重要的作用,成為腫瘤綜合治療中更重要的壹部分。

癌癥基因治療研究網站

/索引. 0.367.htm

基因治療有望成為攻克腫瘤的“利器”。

/html/0624/318c.html

癌癥研究進展:癌癥的基因治療

/html/0550/2c73.html

反對意見:

基因在癌癥中的作用被誇大了。

/html/0620/30dd.html

參考資料:

/基因數據庫/內容/1031363688.html

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