國內外學者研究發現，胃腸道間質瘤的首次治療非常重要，如果采取合理的首次治療，療效會明顯提高。胃腸道間質瘤的治療方案主要是手術。手術方式視不同部位腫瘤分級不同等因素而定，原理與其他實體瘤相同。腫瘤及其轉移或浸潤組織仍被完全切除。腫瘤完全切除是影響患者生存時間的壹個非常重要的因素，完全切除患者的生存時間明顯高於不完全切除患者。腫瘤的完全切除取決於許多因素，如腫瘤大小、遠處轉移或腹腔內種植、周圍組織和器官的浸潤等。因此，對於由於各種原因第壹次不能完全切除的腫瘤，輔助治療措施(如服用分子靶向藥物伊馬替尼等。)可在術前采用，待瘤體縮小或腫瘤得到控制後再行手術切除，以提高腫瘤的完全切除率。
研究表明，術前或術中腫瘤破裂是預後不良的因素之壹。GISTs只有很薄的包膜，有的甚至沒有包膜，手術時很容易破裂。因此，禁止過度拉伸或擠壓腫瘤，以免腫瘤破裂或腹腔種植。GISTs的淋巴轉移是罕見的，因此廣泛的淋巴結清掃或擴大根治性切除術壹般是不必要的。術中冰凍切片常規病理檢查是必要的。雖然不能作為診斷GIST的依據，但可以明確組織來源，有助於判斷GIST及其生物學行為。長期隨訪表明，雖然50%以上的GISTs能完全切除腫瘤，但腹腔內局部復發和遠處轉移的發生率仍然很高。經過18個月的中位隨訪時間，首次腫瘤完全切除的患者中，90%出現腹腔內、局部或轉移性復發，多發生在術後2年內。。
GISTs對化療不敏感，具體原因尚不清楚。GISTs對放療影響不大。同時，因為輻射很容易損傷腹腔內的重要器官，如肝、腎、脾、腸等。，不能達到足夠的放療劑量，所以很少考慮放療。
近年來，隨著間質瘤分子發病機制的研究進展，分子靶向藥物已成為治療間質瘤的主要方法之壹。分子靶向藥物治療的出現極大地改變了間質瘤的治療策略和預後。目前治療間質瘤的分子靶向藥物主要是伊馬替尼和舒尼替尼。其適應癥為不可切除或復發的間質瘤，臨床上有時用於術前新輔助治療，以縮小腫瘤體積，達到完全切除。