範偉的不良反應

總體情況治療研究中最常見的不良事件(全因)為視力損害(18.7%)、發熱(5.7%)、惡心(5.4%)、皮疹(5.3%)、嘔吐(4.4%)、寒戰(3.7%)和頭痛(3.0%)。與導致停藥的治療相關的最常見不良事件包括肝功能檢查值升高、皮疹和視力損害。成人臨床研究下表中的數據來自參與伏立康唑治療研究的1655名患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，如血液系統惡性腫瘤患者、HIV患者和非中性粒細胞減少癥患者。但不包括健康誌願者、出於同情接受治療的患者和參與非治療性研究的患者。在這些患者中，62%為男性，平均年齡46歲(11 ~ 90歲，其中12 ~ 18歲患者51)，白人占78%，黑人占10%。561患者的伏立康唑療程超過12周，136患者的療程超過6個月。表2總結了所有接受伏立康唑治療的研究人群，包括研究307/602和研究608或研究305，其發病率≥ 2%且發病率為[2%]。在307/602研究中，381例急性侵襲性曲黴病患者分別給予伏立康唑(196例)和兩性黴素B(185例)，隨後給予其他市售抗真菌藥物。因不良事件而停用伏立康唑的發生率為21.4% (42/196名患者)。在608研究中，403例念珠菌病患者分別接受伏立康唑治療(272例)和兩性黴素B加氟康唑治療(131例)，並比較其療效。在伏立康唑組的272例患者中，因不良事件而停藥的發生率為65438±09.5%。研究305評估了口服伏立康唑(200例)和氟康唑(191例)治療食管念珠菌病的療效。在研究305中，因不良事件而停用伏立康唑的發生率為7% (14/200名患者)。這些研究中的異常實驗室檢查將在以下臨床實驗室檢查中討論。表1治療中發生的不良事件(所有治療研究包括研究307/602 ~ 608聯合分析和研究305，伏立康唑組不良事件發生率≥ 2%，不良事件發生率為[2%，這些不良事件可能與藥物有關或與藥物的關系未知)？: ?研究307/602:侵襲性曲黴病；研究608:念珠菌病；研究305:食管念珠菌病*兩性黴素B之後的其他上市抗真菌治療* *參見註意事項其他罕見不良事件在所有研究中，伏立康唑治療患者的不良事件發生率如下所示(n = 1655) [2%。這些不良事件包括無法排除的與伏立康唑治療相關的事件，或促使醫生采取措施降低患者風險的事件，但不包括表2中列出的不良事件，也不包括臨床研究中報告的所有不良事件。全身反應:腹痛、腹脹、過敏反應、類過敏反應(見註意事項)、腹水、虛弱、背痛、胸痛、蜂窩組織炎、水腫、面部水腫、側腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應、肉芽腫、感染、細菌感染、真菌感染、註射部位疼痛、註射部位感染/炎癥、粘膜功能障礙和多器官衰竭。心血管系統:房性心律失常、房顫、完全性房室傳導阻滯、雙相率、心動過緩、束支傳導阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深血栓性靜脈炎、心內膜炎、期前收縮、心臟驟停、高血壓、低血壓、心肌梗死、結性心律失常、心悸、靜脈炎。室上性早搏、室上性心動過速、暈厥、血栓性靜脈炎、血管舒張、室性心律失常、室顫、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)。消化系統:厭食、唇炎、膽囊炎、膽結石、便秘、腹瀉、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、口幹、食管潰瘍、食管炎、脹氣、胃腸炎、消化道出血、GGT/LDH升高、牙齦炎、舌炎、牙齦出血、牙齦增生、嘔血、肝病。內分泌:腎上腺皮質功能不全、尿崩癥、甲亢、甲減。血液和淋巴:粒細胞缺乏癥、貧血(巨幼細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正常細胞性貧血)、再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、紫紺、彌散性血管內凝血、瘀斑、嗜酸性粒細胞增多、血容量過多、白細胞減少癥、淋巴結炎、骨髓抑制和全血細胞減少癥。營養和代謝:蛋白尿、尿素氮增加、肌酸酐磷酸激酶增加、水腫、葡萄糖耐量異常、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、高鉀血癥、高鎂血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖癥、低鎂血癥、低鈉血癥、低磷血癥、外周水腫和尿毒癥。肌肉骨骼:關節痛、關節炎、壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化癥和骨質疏松癥。神經系統:夢、急性腦綜合征、易怒、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調、腦水腫、昏迷、精神錯亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復視、頭暈、腦炎、腦病、欣快、錐體外系綜合征、癲癇大發作、格林綜合征。呼吸系統:咳嗽加重、呼吸困難、鼻出血、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸系統異常、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、鼻竇炎、變聲。皮膚和附件:脫發、血管性水腫、接觸性皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合藥疹、癤、單純皰疹、斑丘疹、黑變病、光敏性皮膚反應、瘙癢、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚幹燥癥、史蒂文斯-約翰遜綜合征、出汗和皮膚刺激。特殊感覺:調節異常、瞼緣炎、色盲、結膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、眼出血、幹眼癥、聽力下降、角膜炎、角膜結膜炎、散瞳癥、夜盲癥、視神經萎縮、視神經炎、外耳道炎、乳頭水腫、視網膜出血、視網膜炎、鞏膜炎、味覺喪失和味覺異常。泌尿生殖系統:無尿、萎縮性卵子、肌酐清除率降低、痛經、排尿困難、附睪炎、糖尿病、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、不規則子宮出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿瀦留、尿路感染、子宮出血和陰道出血。臨床實驗室檢驗值在所有治療研究中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉氨酶異常的總發生率為12.4%(206/1655)。肝功能檢查異常可能與高血藥濃度和/或劑量有關。絕大多數患者如果按照原劑量方案繼續用藥，或者調整劑量(包括停藥)後繼續用藥，是可以緩解的。在使用伏立康唑的患者中，很少出現黃疸等嚴重肝毒性，肝炎和致命性肝衰竭更為罕見。上述不良事件大多伴有其他嚴重基礎疾病。在伏立康唑治療開始時和治療期間應檢查肝功能。如果在治療過程中出現肝功能異常，應密切監測，防止更嚴重的肝損傷。治療應包括肝功能的實驗室評估(尤其是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床癥狀和體征與肝病的發展壹致，並且可能與伏立康唑有關，則必須停藥。使用本品時，在重癥患者中觀察到急性腎衰竭。本品經常與具有腎毒性的藥物聯合使用，或用於患有可能導致腎功能障礙的疾病的患者。因此，使用本品時需要監測腎功能，包括實驗室檢查，尤其是血清肌酐值。表2、3和4列出了三項隨機、對照和多中心研究中的低鉀血癥患者人數和具有臨床顯著性腎功能和肝功能障礙的患者人數。在研究305中，食管念珠菌病患者隨機接受口服伏立康唑或口服氟康唑治療。在研究307/602中，被診斷或懷疑為侵襲性曲黴病的患者隨機接受伏立康唑或兩性黴素B治療。在研究608中，念珠菌血癥患者隨機接受伏立康唑或兩性黴素B/氟康唑治療。表2方案305-對食管念珠菌病患者具有臨床意義的異常實驗室檢查註:*不考慮基線值N:治療期間具有臨床意義的異常實驗室檢查病例數N:治療期間至少進行壹次實驗室檢查的病例數ULN:正常值上限表3方案307/602-侵襲性曲黴病的初始治療。具有臨床意義的異常實驗室檢查註:*不考慮基線值* *首先給予兩性黴素B，之後使用其他經批準的抗真菌藥物進行序貫治療。n:實驗室檢查有臨床意義的病例數異常。n:治療期間至少進行壹項實驗室檢查的病例數。ULN:正常值上限LLN:正常值下限表4方案608-念珠菌病的治療。具有臨床意義的實驗室檢查異常註:*在不考慮基線值的情況下n:治療期間具有臨床意義的實驗室檢查異常病例數n:治療期間至少進行壹次實驗室檢查的病例數ULN:正常值上限LLN:正常值下限在下表5中，由於大部分研究是開放的，因此將所有可能具有因果關系的不良事件按照器官系統和發生頻率列出並分類(非常常見:≥1/10，常見:≥1在每個頻率組中，不良事件的類型按其性質和嚴重程度降序排列。最常報告的不良事件是視力損害、發熱、皮疹、嘔吐、惡心、腹瀉、頭痛、外周水腫和腹痛。不良事件的嚴重程度通常為輕度至中度。安全性數據按年齡、種族和性別進行分析，無臨床顯著差異。表5服用伏立康唑的患者報告的不良反應視力損害和伏立康唑相關的視力損害在臨床研究中很常見。在這些臨床研究中，包括短期和長期治療，約30%的受試者出現視覺改變/增強、視覺模糊、色覺改變或畏光。視力受損是短暫的，可以完全恢復。大多數在60分鐘內自發緩解，未發現有臨床意義的長期視覺反應。有證據表明，這種情況在反復服用伏立康唑後得到緩解。視力損害壹般較輕，導致停藥的情況較少，且無長期後遺癥。視力損害可能與高血藥濃度和/或高劑量有關。據報道，使用本品時可能會出現長期視覺不良事件，包括視神經炎和視乳頭水腫。雖然作用的部位很可能在視網膜，但是作用的機制還不清楚。在壹項針對健康誌願者的研究中，討論了伏立康唑對視網膜功能的影響。伏立康唑引起視網膜電圖(ERG)振幅降低。ERG測量視網膜中的電流。ERG的變化在29天的治療期內沒有進展，停藥後可完全恢復。在皮膚反應的臨床研究中，伏立康唑治療的患者皮膚反應更為常見。然而，這些患者患有嚴重的基礎疾病，並使用了多種伴隨藥物。大多數皮疹是輕度到中度的。伏立康唑治療期間，患者很少出現嚴重的皮膚反應。這些嚴重反應包括史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和多形紅斑。如果病人有皮疹，應該對他進行密切觀察。如果病變進展，應停止使用伏立康唑。光敏反應已有報道，尤其是在長期治療期間。此外，伏立康唑還與皮膚光敏反應有關，應用伏立康唑時應避免長時間、強烈的陽光直射。據報道，長期接受伏立康唑治療並出現光敏反應的患者出現皮膚鱗狀細胞癌和黑色素瘤。如果患者出現符合鱗狀細胞癌和黑色素瘤的皮膚病變，應停用伏立康唑。在肝功能伏立康唑臨床研究項目中，接受伏立康唑治療的受試者中具有臨床意義的轉氨酶異常的總發生率為13.4% (200/1493)。肝功能檢查異常可能與高血藥濃度和/或高劑量有關。大部分肝功能異常可以在治療過程中不調整劑量，或者調整劑量後恢復，部分可以停藥後恢復。在患有其他嚴重基礎疾病的患者中，使用伏立康唑後偶爾會出現嚴重的肝毒性反應，包括黃疸、罕見肝炎和肝功能衰竭導致死亡(見註意事項)。兒童用藥在245名2歲至[12]的兒童中研究了伏立康唑的安全性。這些患者在藥代動力學實驗(87名兒童)和交感神經藥物治療項目(158名兒童)中使用了伏立康唑。這245名兒童的不良事件特征與成人相似。22名2歲以下患者在交感神經藥物治療方案中接受伏立康唑治療，報告了以下不良事件(與伏立康唑相關):光敏反應(1)、心律失常(1)、胰腺炎(1)、血清膽紅素升高(1)和肝酶升高。上市後報告中有兒童胰腺炎的報道。在中國成人中進行的臨床研究在壹項開放、前瞻性、非對照和多中心研究中，對伏立康唑治療中國嚴重侵襲性真菌感染患者的安全性進行了評估。* * *共有77名患有嚴重侵襲性真菌感染的中國患者參加了本研究，並接受了伏立康唑治療。* * *六十二名受試者(80.5%)在治療期間報告了182起全因不良事件(AE)，其中90起AE被認為與治療有關。低鉀血癥(13.0%；5.2%與治療有關)和視力障礙(13.0%；都和治療有關)。大多數AE被認為是輕度或中度的。18名(23.4%)受試者報告的不良事件被視為嚴重。14 (18.2%)名受試者在研究期間出現了1或以上的嚴重不良事件(SAE)，但所有受試者均被認為與治療無關。另有5名(6.5%)受試者出現1或以上的嚴重不良事件；治療後。只有1起嚴重不良事件被認為與治療有關。七名(9.1%)受試者在研究期間死亡，另外七名(9.1%)受試者在治療永久停止或研究結束後(但在報告期內)死亡。實驗室檢查異常和生命體征變化壹般不顯著。上市後經驗伏立康唑上市後，出現以下不良反應。因為不良反應是從樣本量不確定的人的自發報告中獲得的，所以不可能可靠地估計其頻率或建立與藥物暴露的因果關系。骨骼不良反應:伏立康唑長期治療後，有氟中毒和骨膜炎的報告(見註意事項)。