雄黃是壹種礦石，其化學成分是硫化砷，加熱時分解成劇毒的三氧化二砷(俗稱砒霜)。口服100 mg三氧化二砷可中毒，口服100mg三氧化二砷可致命。雄黃本身是有毒的，雖然毒性不如砒霜，但如果從藥物中口服壹天約10 mg硫化砷，可導致慢性砷中毒[1]。砷進入體內後，主要沈積在毛發、指甲、骨骼、肝臟、腎臟等器官，很難排出體外。如果積累到壹定程度，身體會出現頭痛、頭暈、失眠、乏力、消化不良、消瘦、肝臟不適等癥狀。，可導致肝硬化、周圍神經病變、皮膚癌等。根據中國藥典，雄黃有毒，通常用量為壹天50 ~ 100 mg，是雄黃毒性劑量的5 ~ 10倍。牛黃解毒片每片含雄黃50毫克(大片劑)。按照藥典規定，壹天服用4-6片，實際服用雄黃200-300毫克，是中國藥典規定的雄黃常用劑量的3-6倍，雄黃毒性劑量的20-30倍。
此外，牛黃解毒片中使用的石膏(主要成分為水合硫酸鈣)常混有含砷化合物，曾有含砷石膏入藥而死的報道[2]。大黃有肝毒性、腎毒性等副作用。參見“排毒養顏膠囊”。黃芩[3]、冰片[4][5](以冰片為主)、桔梗[6]均可引起過敏反應和皮膚藥疹。桔梗還會引起心房纖維化[7]和低血糖[8]。
服用牛黃解毒片(丸)引起的不良反應臨床報道較多，涉及神經系統、循環系統、泌尿系統、消化系統、呼吸系統和血液系統，癥狀有慢性砷中毒、肝損害、過敏性休克、皮膚藥疹、喉頭水腫、消化道出血、血尿、鼻出血、出血性膀胱炎、血小板減少、支氣管哮喘和成癮性等[