肝細胞是膽紅素代謝的主要器官，肝細胞的損傷會影響膽紅素的攝入、結合、分泌和排泄，導致血清膽紅素升高，出現肝細胞性黃疸。肝細胞和(或)肝內膽管和小膽管的膽汁淤積也可引起血清膽紅素升高和黃疸。肝細胞性黃疸和肝內膽汁淤積性黃疸可以相互轉化或兩者並存。
黃疸會引起身體多個系統的變化。包括中樞神經系統功能障礙、繼發性膽汁性肝硬化、肝損傷、肝細胞雕亡[1]、脂瀉、內毒素血癥、心動過緩、心肌收縮力下降[2]、血壓下降、腎功能不全、免疫功能障礙。因此，積極治療黃疸意義重大。肝細胞性黃疸和肝內膽汁淤積性黃疸是兩種常見的黃疸。本文總結了他們的藥物治療。
1藥物療法
1.1西醫根據黃疸的發病機制，降低血膽紅素的藥物應著眼於改善肝功能，增加膽紅素代謝和排泄，增加膽汁分泌。
1.1.1改善肝功能的藥物改善肝功能的藥物是通過恢復肝細胞對膽紅素的攝入、代謝、分泌和排泄來降低黃疸。此外，肝功能改善後，血清白蛋白合成增加，血清白蛋白與血清非結合膽紅素(SUB)結合增加，可促進SUB及時轉運至肝細胞進行代謝。
甘草酸類制劑如甘草酸單銨、甘草酸二銨等具有激素樣作用和免疫調節作用，具有較強的抗炎、肝細胞膜保護、免疫調節和改善肝功能作用。發現[3]甘草酸單銨可削弱慢性肝炎患者外周血單核細胞(PBMC)產生白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的能力，並可能誘導PBMC細胞膜產生可溶性IL-6受體，從而降低患者血清中異常升高的IL-6和TNF-α水平。甘草酸單銨能誘導幹擾素-γ (IFNγ-γ)，提高自然殺傷細胞(NKC)的活性，具有抗炎和解毒作用。
促肝細胞生長素能明顯刺激DNA合成，促進肝細胞再生，能明顯修復肝細胞壞死和炎癥損傷。水飛薊素山豆根註射液也能促進肝細胞的再生和恢復。
壹些藥物通過促進肝細胞代謝來改善肝功能。如1，6-二磷酸果糖(FDP)可促進肝細胞的能量代謝和糖利用，增加細胞內ATP，穩定溶酶體膜。門冬氨酸鉀鎂能促進三羧酸循環和鳥氨酸循環。肌苷能增強輔酶a、丙酮酸氧化酶等酶的活性，促進肝細胞的能量代謝和蛋白質合成。
腺苷甲硫氨酸和肝得健可增強肝細胞膜的流動性和跨膜轉運系統的活性，提高Na+/K+-ATP酶的活性，增強膽汁的流動性，有利於肝細胞對膽紅素的攝取和分泌。此外，腺苷甲硫氨酸還可以通過轉移硫代基團合成內源性解毒化合物，有利於肝細胞解毒。
還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、維生素C、茴香腦三硫、FDP等。能促進超氧化物歧化酶的合成，抑制或減少自由基的產生，保護肝臟線粒體的結構，對抗各種原因引起的肝損傷。
聯苯雙酯、樂果、葡醛內酯能增強肝臟的解毒功能，對各種肝臟毒物有保護作用。
有些藥物主要通過改善微循環來改善肝功能。如酚妥拉明、山莨菪堿、前列腺素E1(PGE1)、肝素和低分子量肝素(LMWH)、硝苯地平、藻酸雙酯鈉(PSS)和蝮蛇抗栓酶。山莨菪堿還具有激素樣欣快和鎮靜作用，可在短時間內改善臨床癥狀，調節神經和體液免疫功能。PGE1能抑制磷脂酶對肝細胞的損傷；抑制TNF釋放，從而保護肝細胞；能解除核組蛋白對DNA合成的抑制，促進肝細胞再生；可能具有壹定的抗肝纖維化作用；能糾正免疫功能紊亂，減少肝臟壞死和炎癥細胞浸潤。肝素還能改善膽汁的粘稠度，有利於膽汁栓的溶解和膽紅素的排泄。
從鯊魚肝臟中提取的角鯊烯具有類似紅細胞攝氧的功能，產生活化的角鯊烯氧化物，改善機體的氧化還原反應，提高肝細胞的再生和膽汁分泌。
1.1.2增加膽紅素代謝的藥物這類藥物的代表是肝酶誘導劑苯巴比妥，其主要機制是:誘導肝臟內Y、Z蛋白的形成，促進肝細胞對膽紅素的攝取；誘導UDP-葡萄糖醛酸轉移酶合成並增強其活性，提高肝細胞與膽紅素的結合；增強肝內毛細膽管膜上Na+/K+-ATPase的活性，加速膽紅素轉運；加速膽固醇轉化為膽汁酸，改變膽汁酸的組成，促進膽汁排泄。
1.1.3增加膽紅素排泄的藥物。這些藥物根據作用部位可分為兩類，描述如下。
(1)增加膽紅素從肝臟排泄到膽道並進壹步進入腸道。這些藥物不僅能直接促進膽汁中膽紅素的排泄，還能通過稀釋膽汁，沖洗膽道，改善膽汁淤積，有利於膽汁排泄。分為兩種:利膽劑和增液利膽劑。前者如丙谷胺，可促進膽汁成分的分泌；後者如去氫膽酸，只促進水分分泌，不能增加膽汁成分。研究還發現，當腸內襯鹽分缺乏時，腸道菌群發生變化，黏膜完整性缺失，容易發生細菌移位[4]。由此看來，利膽藥物還可以減少腸道細菌移位，降低黃疸並發感染的概率。
苯丙醇、曲布通、亮菌甲素、7-羥基-4-甲基香豆素等藥物可松弛膽管口括約肌，促進膽汁和膽結石排出，減輕黃疸。
其他利膽藥，如環羥醛酸、羥甲基煙酰胺、保膽健腎等，也有益於膽囊和肝臟保護。
也有壹些利膽藥物具有非膽道作用。如熊去氧膽酸(UDCA)可通過中和疏水性膽汁酸、增加親水性膽汁酸、清除自由基、抗氧化、免疫抑制、調節肝細胞雕亡來提高免疫功能，從而減輕肝細胞和膽管上皮細胞的免疫損傷。亮菌甲素能提高機體免疫功能，促進吞噬細胞的吞噬功能。
(2)增加膽紅素從腸道的排泄，減少其腸肝循環。這些藥物可通過導瀉或吸附作用，促進膽紅素從腸道排出，阻斷膽紅素的腸肝循環，減少膽紅素重吸收，從而減輕黃疸。如大黃、乳果糖、硫酸鎂、甘露醇、活性炭和鞘氨醇。
大黃還能促進膽囊收縮和膽管舒張，疏通肝內膽管和微膽管內的膽汁淤積，從而促進膽汁分泌；隨著大便次數的增加，可排出吲哚等具有肝毒性的物質，保護肝細胞；大黃能調節PGE合成，從而改善微循環，增加肝臟血流量，有利於肝臟修復和再生。乳果糖可以降低梗阻性黃疸患者的血漿內毒素水平[5]。硫酸鎂還能反射性地松弛Oddi括約肌，收縮膽囊，促進膽汁排泄。
糖皮質激素(1.1.4)是治療黃疸尤其是膽汁淤積性黃疸的常用藥物。常用的包括地塞米松、潑尼松和強的松龍。退黃的主要機制是:減少門靜脈和毛細膽管的非特異性炎癥，有利於膽汁排泄；改善全身毒性反應，防止抗原抗體復合物的產生，減輕肝細胞的免疫損傷；穩定溶酶體膜，減少組織損傷；減少血紅蛋白分解和膽紅素生成。療程不宜過長。
胰高血糖素作用於肝細胞膜腺苷酸環化酶，使肝細胞內cAMP濃度升高，促進DNA和蛋白質的合成，有利於肝細胞的再生。胰島素能促進線粒體產生ATP，改善能量代謝。
1.2中醫黃疸多因濕熱疫毒侵入中焦脾胃，損傷肝膽，使膽汁異常溢出皮膚，導致身、目發黃。因此，治療方法以清熱解毒、利濕退黃、活血化瘀為主。臨床常用的壹些中藥註射劑，如茵梔黃註射液、清開靈註射液、苦黃註射液等，都有壹定的去黃作用。
保肝退黃藥物種類繁多，實際應用時應個體化。不同原因引起的肝損傷和黃疸的機制不同，藥物的選擇也不同。甘草酸制劑適應癥廣，可用於不同原因的肝損傷；對於酒精性肝損傷，應選擇還原型谷胱甘肽等抗氧化藥物；對於膽汁淤積性黃疸，應選擇UDCA。如果效果不好，可以嘗試腺苷蛋氨酸和糖皮質激素。此外，藥物宜精不宜多，以免藥物過量加重肝臟負擔。
現代醫學和傳統醫學在治療黃疸方面各有優勢，在臨床實踐中應有機結合。許多臨床試驗證實，兩者聯合應用可以取得更好的療效。
2研究進展
隨著對黃疸發病機制認識的深入，治療黃疸的藥物會越來越豐富。
2.1能促進血清膽紅素代謝，排出膽紅素氧化酶(BOX)，可促進血清中過量的膽紅素轉化為水溶性代謝產物，經腎臟排出體外。外源性服用BOX有助於減輕黃疸。木村在1988發明的PEG-BOX，由於半衰期延長至5小時，抗原性明顯減弱，具有較好的應用前景。Toshinori Kammisako [6]發現PEG-BOX可以直接降低外周血和肝組織中的膽紅素濃度，通過增加腎臟排泄降低外周血中的膽汁酸濃度，從而改善肝臟能量代謝。PEG-BOX還可以通過降低tx B2/6-酮基-PGF1α(6-酮基-前列腺素F1α)的比值來改善腎血流灌註和腎功能。
2.2應用免疫調節劑減少細菌移位如上所述，黃疸(尤其是膽汁淤積性黃疸)時細菌移位增加，感染的概率增加。感染會加重黃疸。減少細菌移位有助於黃疸消退。Minetoshi [4]發現，膽總管結紮後小鼠體內細菌移位增加，但口服OK-432可減少細菌移位。OK-432是化膿性鏈球菌經加熱和青黴素處理後的凍幹粉。作為壹種免疫調節劑，曾被用於癌癥的輔助治療。可誘導多種細胞因子，如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-12(IL-12)、IFNγ和集落刺激因子(CSF)，從而激活淋巴細胞和淋巴細胞。因此可以激活腸道相關淋巴組織中的淋巴細胞和巨噬細胞，從而調節細菌移位，減輕黃疸。
2.3減少身體傷害
2.3.1調節壹氧化氮(NO)的產生。衛圖等[7]研究了小鼠梗阻性黃疸模型，發現膽總管結紮後第1天NO生成增加，第3天膽紅素和轉氨酶升高。這說明NO的過量產生早於肝損傷。進壹步的研究發現，壹氧化氮合酶(NOS)活性的增加導致了NO的過量產生，而不是NOS數量的增加。NOS活性增強的機制尚不清楚，推測黃疸可能促進NOS酪氨酸磷酸化或底物L-精氨酸轉運。NO過多影響線粒體功能，細胞內ATP含量降低，肝臟能量代謝受影響。加入NOS抑制劑NG-甲基-L-精氨酸(L-NMMA)後，避免了細胞內ATP含量的下降。因此，適當調節NO生成可能有助於改善肝臟能量代謝，減輕肝細胞損傷。
2.3.2促進熱休克蛋白(HSP70)表達黃疸導致內毒素血癥和細菌移位，激活包括枯否細胞在內的巨噬細胞產生IL-6，是機體損傷的重要機制。尤赫·藤原等人[8]發現IL-6的產生與HSP70的表達負相關。因此，促進HSP70表達和下調IL-6產生可能減輕肝細胞損傷。
2.3.3超氧化物歧化酶(SOD)和Eglin C(壹種彈性蛋白酶抑制劑)Yoshiaki Shimizu等人[9]的研究發現，梗阻性黃疸患者的中性粒細胞受到強烈的“預處理”，具有損傷內皮細胞的能力。黃疸緩解時，中性粒細胞被激活，粘附於血管內皮細胞，釋放細胞毒因子，如超氧化物和蛋白酶，特別是超氧陰離子和彈性蛋白酶。這些細胞毒因子損傷內皮細胞，乳酸脫氫酶(LDH)和血栓調節蛋白的釋放顯著增加，導致組織損傷和器官功能障礙。SOD和Eglin C的給藥可顯著減少LDH和血栓調節素的釋放，且後者作用更明顯。兩者都可以保護內皮細胞。
2.3.4膽鹽調節肝細胞雕亡可誘導肝細胞雕亡，且隨著膽鹽濃度的增加，雕亡率明顯增加。蛋白激酶C(PKC)激動劑可增加膽鹽誘導的肝細胞雕亡，而PKC拮抗劑可減少膽鹽誘導的肝細胞雕亡，上述作用均與劑量有關。說明PKC信號通道參與了膽鹽誘導的肝細胞雕亡的發生，並具有重要的調節作用。這些結果為臨床治療黃疸繼發肝損傷提供了壹種可能的途徑，即通過選擇特異性藥物阻斷PKC的作用，減少肝細胞雕亡的發生，減輕肝功能障礙和肝損傷。
體內任何物質之所以過高，都是因為“源”太多，“道”太少。目前對黃疸的治療側重於“出路”，即如何降低已經升高的血清膽紅素，而沒有考慮“源頭”。在高膽紅素血癥這種機體調節失衡的情況下，能否進行人為幹預，根據血清膽紅素濃度主動調節膽紅素生成，還有待研究。
膽紅素作為機體的代謝產物，對機體有很多負面影響，但也不是壹無是處[10]。比如膽紅素作為抗氧化劑，可以和谷胱甘肽相提並論。對以下病理過程有保護作用:補體介導的過敏反應、心肌缺血、肺纖維化、環孢素引起的腎損害、神經元缺血性損傷。因此，在研究降低黃疸藥物的同時，研究膽紅素的保護作用將更有意義。
參考資料:
/qk/z/z0501/gxb.htm