目前，肝內膽汁淤積癥的發病機制尚不完全清楚，可能與以下因素有關:
(1)自身免疫機制
原發性膽汁性肝硬化被認為與自身免疫密切相關。早期膽管周圍可見淋巴細胞浸潤和膽管上皮細胞增殖壞死。後來發展為小膽管周圍纖維組織增生，小葉間膽管萎縮，數量減少。患者血液中抗線粒體抗體和抗小膽管抗體檢出率高，免疫球蛋白濃度高。
(2)滑面內質網功能障礙
膽固醇在肝細胞的滑面內質網中被羥基化，然後在線粒體中被氧化，產生遊離的初級膽汁酸，主要是三羥基膽酸和二羥基鵝去氧膽酸。遊離膽汁酸與牛磺酸或甘氨酸結合形成結合型初級膽汁酸(如牛磺膽酸或甘氨膽酸、牛磺膽酸或甘氨脫氧膽酸)，與膽紅素和膽固醇形成親水性乳化顆粒，分泌入毛細膽管，經膽管排入腸道。在腸道內細菌的作用下，膽汁酸鹽脫羥基成為次生膽汁酸，如牛磺膽酸成為脫氧膽酸，甘氨鵝去氧膽酸成為石膽酸，被重吸收入肝臟後羥基化生成膽酸和鵝去氧膽酸(圖15-7)。
肝細胞主動分泌膽鹽，增加毛細膽管內的滲透壓，讓水和電解質進入毛細膽管。因此，膽鹽是決定毛細膽管內膽汁流量的重要因素，這被稱為“膽鹽依賴性膽汁流量”(BSDF)。滑面內質網受損，羥化膽固醇的功能降低。此時膽固醇被側鏈直接氧化，產生大量石膽酸。從腸道重吸收到肝臟中的石膽酸的量也增加，但它在肝臟中不能再被羥基化，所以細胞中的石膽酸過多。膽汁酸是壹種兩親性化合物，壹端是極性基團(-0H等)。)而另壹端是非極性基團(CH等。).膽酸和鵝去氧膽酸含羥基較多，極性較高，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性較強，容易通過毛細膽管微絨毛分泌到毛細膽管內，而石膽酸羥基較少，極性較低，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性較差，因此在毛細膽管微絨毛內發生沈澱。
(3)毛細膽管內流受到抑制。
膽鹽分泌可驅動水流入毛細血管，是毛細膽管內促進膽管內膽汁流動的因素。然而，毛細膽管中40-70%的膽汁流量是由另壹種因素驅動的，這種因素被稱為“膽汁鹽非依賴性膽汁流量(BSIF)”。BSIF似乎在毛細膽管的膽汁流動中起著更重要的作用。實驗表明，氨基吡嗪、雌激素，尤其是炔雌醇能抑制BSIF。任何能抑制質膜Na+-K+-ATPase的物質(如鐮刀菌糖苷)都能抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇(避孕藥)可導致人肝內膽汁淤積，這可能是通過抑制Na+-K+-ATPase。
肝腸循環中幾乎沒有膽汁酸和正常的石膽酸，結合石膽酸約占總結合膽汁酸的65，438+0-2%。當滑面內質網功能障礙時，石膽酸的形成增加。
(4)微絲的功能降低。
毛細膽管微絨毛中有豐富的微絲，內含肌動蛋白樣收縮蛋白。微絲在膽汁分泌中的重要性可以通過以下實驗來說明:大鼠肝臟灌註細胞松弛素(選擇性降低微絲功能)65438±0小時，膽汁流量減少50%。灌註2小時後，膽汁流量完全停止。微絲的作用大概是通過其收縮和舒張使微絨毛變形，使毛細膽管擴張或收縮，從而促進膽汁流動。
各種原因引起的肝內膽汁淤積，幾乎無壹例外都有毛細膽管微絨毛的形態學改變，如腫脹、變形、數量減少等。
由於肝細胞膽汁分泌障礙，發生肝內膽汁淤積，膽汁從肝細胞擴散到血液中，導致肝內膽汁淤積性黃疸，血液中膽鹽增多。膽色素代謝變化:血清結合膽紅素明顯升高，膽紅素定性試驗直接陽性；糞便和尿膽汁成分減少；尿膽紅素陽性。除膽紅素代謝改變外，大多數患者血清堿性磷酸酶明顯升高，並有其他肝功能損害的改變。