神經纖維瘤病

(1)NF的發病機制是基因缺陷導致神經脊細胞發育異常導致多系統損害，可歸為皮神經綜合征。根據臨床表現和基因定位，NF可分為ⅰ型(NF ⅰ)和ⅱ型(NF ⅱ)。NF ⅰ主要表現為皮膚咖啡斑和外周神經多發性神經纖維瘤，外顯率高，其基因位於染色體17q11.2。NFⅱ又稱中樞神經纖維瘤或雙側聽神經瘤，位於染色體22q上。此病為常染色體顯性遺傳病，患者的子女約有壹半可患病。NF的發生可能是由於基因突變，使具有生長調節作用的基因失去功能，從而使細胞失控，增殖成腫瘤。這是壹種良性腫瘤，神經幹中生長著纖維細胞。NF ⅰ的基因組全長350Kb，cDNA為11Kb，包含59個外顯子，編碼2818個氨基酸，形成壹個327kD的neutofibronin，分布於神經元。除了NF型可能是合子後體細胞突變外，約50%的病例代表新的基因突變。NF ⅰ基因是壹種腫瘤抑制基因。當發生易位、缺失、重排或點突變時，腫瘤抑制功能喪失而致病。1 NF型基因位於染色體17q11.2的中央外周區。該基因編碼的神經纖維蛋白是由ras蛋白轉化而來的蛋白，具有生長調節功能。2型NF的基因位於染色體22q11-q13的長臂上，其基因編碼神經鞘磷脂，神經鞘磷脂是壹種糖蛋白，將肌動蛋白支架連接到細胞表面，也起生長調節作用。NFⅱ基因缺失突變導致許旺細胞瘤和腦膜瘤。(二)發病機制本病發病機制不明，可能是神經脊發育異常。最近認為與神經生長因子的過度產生或活性有關，促進神經纖維的異常增殖，導致腫瘤生長。主要病理特征是外胚層神經組織的發育異常、過度增殖和腫瘤形成。Nf ⅰ神經纖維瘤主要發生在周圍神經、脊神經根的遠端，尤其是馬尾；腦神經多見於聽神經、視神經和三叉神經。椎管內腫瘤包括室管膜瘤和星形細胞瘤。最常見的顱內腫瘤是腦膠質瘤。腫瘤大小不壹，有梭形細胞排列和柵欄狀細胞核。1.壹般來說，神經纖維瘤並不都與大神經幹相連，也可能起源於小的無髓纖維。有疏松透明的薄被膜，外無或有輕度反應區。侵襲性纖維瘤病可浸潤周圍正常組織，鈍性剝離難以達到包膜外緣的切除。如果腫瘤附著在主神經幹上，往往會侵犯神經組織。在包膜外分離時，可以看到神經纖維進入並穿過腫瘤，不像神經鞘瘤那樣不侵犯神經纖維，很難在不損傷神經的情況下將神經整塊切除。大的腫瘤多為ⅲ期病變，腫瘤退化為含黃色液體的囊腔也很常見。神經纖維瘤無包膜，但邊界清晰。腫瘤位於真皮和皮下組織，主要由神經膜細胞和神經鞘細胞組成，可見許多增生的軸突和豐富的小血管。其中纖維結構細密，排列緊密，略卷曲成波浪狀。有時可見纖維的粘液變性。牛奶咖啡色斑中，表皮基底細胞層黑色素增多，可見巨大色素顆粒。2.形態學電鏡顯示，這些腫瘤是由周圍神經的成纖維細胞或神經細胞增殖形成的。主要表現為疏松的梭形細胞產生細小的纖維狀嗜酸性基質，呈波狀起伏，規則，吞噬性強，含脂質和含鐵血黃素；還有維羅凱小體、血管增生、成熟脂肪和成熟纖維結節，稱為混合性神經纖維瘤。NF ⅱ常見雙側聽神經瘤和多發性腦膜瘤，瘤細胞疏松，巨核細胞常見。組織病理學檢查顯示兩種病理變化。(1)皮膚神經纖維瘤:腫瘤無包膜，由神經鞘細胞和神經鞘細胞組成。神經鞘細胞為未成熟的膠原纖維束，纖維束內的原纖維細密，部分纖維間有粘液。神經鞘細胞呈細長菱形或波形略彎曲，細胞邊界不清，胞質淡嗜酸性，兩端有明顯長短不壹的絲狀突起；細胞核常被深染，大多與膠原纖維束平行松散排列，呈波浪狀或旋渦狀。(2)皮下叢狀神經纖維瘤:以不規則的神經束侵犯周圍神經。增生的神經鞘細胞和膠原纖維形成壹條彎曲的索，被黏液性無定形基質包圍。免疫組化神經纖維瘤根據其主要細胞類型有不同的抗原表達。神經鞘細胞S-100蛋白和4型膠原陽性，神經鞘細胞表面膜抗原陽性，成纖維細胞和神經鞘細胞波形蛋白陽性，軸突和髓鞘細胞神經絲和髓鞘堿性蛋白陽性。此外，該病還可有腦膜膨出、脊髓空洞癥、先天性畸形等病變。部分患者還存在神經系統外的病變，如代謝性骨病引起的骨質增生、顱孔閉塞、正常骨被成纖維細胞和成纖維細胞替代導致的骨質變薄和囊腫形成；以及先天性脊柱畸形、骨囊腫和脛骨假關節。也可能有壹肢半舌或面肥大，脊柱側凸等。也有報道稱大腦皮質組織學異常，灰質異位島和局限性膠質增生，可能是智力低下的原因。腫瘤通常是良性的，生長緩慢。約3% ~ 4%可惡變，尤其是大型叢狀神經瘤更易惡變。惡變多為周圍型腫瘤，中央型腫瘤很少有惡變。皮膚纖維瘤和纖維軟骨瘤是由纖維組織增生形成的。大部分位於真皮或皮下組織，沒有細胞膜。皮膚色素沈著是由於表皮基底細胞層黑色素沈積造成的。