1.致病的病毒不同:皰疹性咽峽炎由柯薩奇病毒或埃可病毒引起，而手足口病由腸道病毒引起。
2.癥狀不同:皰疹性咽峽炎主要表現為咽痛、發熱、咳嗽、頭痛等癥狀，口腔內可出現潰瘍和水皰；手足口病主要表現為口腔潰瘍和水皰，手掌、腳底和臀部也可出現紅斑、水皰和皮疹。
3.傳播方式不同:皰疹性咽峽炎主要通過空氣飛沫傳播，也可通過接觸患者口腔分泌物傳播；手足口病主要通過糞口傳播，也可通過接觸患者口腔分泌物和皮損傳播。
4.年齡分布不同:皰疹性咽峽炎多發生於兒童和青少年，而手足口病多見於幼兒和學齡前兒童。