嘉靖皇帝在位期間非常喜歡煉制和服用丹藥，但隨著年齡的增長和長期服用含砷、汞、雄黃、朱砂等成分的丹藥，健康狀況壹天天惡化。
嘉靖四十五年十二月十四日，嘉靖皇帝在幹青宮病逝，享年六十歲。廟名世宗，謚號是孝武帝，葬在北京昌平永陵。
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嘉靖皇帝，中國歷史上最獨特的皇帝，也是明朝最剛愎自用最頑固的皇帝。他經常看書和打草稿，直到午夜以後。
《明史》說他在西苑住了二十多年，不穿龍袍不能上朝，但他牢牢掌握著政治、財政、軍事、民生的大權。史書評價他是中興之主，說他有六大奇功，四大無爭之功，五大獨步天下之功。
嘉靖皇帝20多年不上朝，卻能牢牢把持軍政大權，保證國家機器正常運轉，做了幾件驚天動地的事。
第壹，徹底鏟除敵人，徹底掃除蹂躪大明近200年的敵人。二是徹底消滅入侵的魯。明朝嘉靖年間，南侵魯國和北侵魯國是兩次較大的外患，但最終都被嘉靖平定。
三是打敗葡萄牙入侵，即歷史上著名的屯門海戰。這是中國歷史上第壹次對外戰爭的偉大勝利，也算是打響了抗擊外國列強入侵的第壹槍，讓中國人民很尷尬。
嘉靖很絕，下令東南沿海各省水師，可毀佛機船，殺佛機。在明軍的進攻下，葡萄牙人屢戰屢敗，最終在雙嶼島戰役中全軍覆沒。直到吳明，葡萄牙人不敢再越過這條線。
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