由於肝功能嚴重障礙及可能存在的門壹體分流，使肺內擴血管物質與縮血管物質比例失調，尤其是擴血管活性物質壹氧化氮(NO)增多和縮血管活性物質內皮素(ET)合成減少或作用受抑制而使肺血管擴張。其它未被滅活的血管活性物質如前列腺素I2、血管活性腸肽、心房利鈉因子、血小板活化因子等也可能起血管擴張作用，並抑制缺氧時的肺血管收縮。
肝肺綜合征患者往往有門脈高壓、皮下蜘蛛痣和杵狀指(趾)三聯征。其中80％以肝病就診，約18％以肺癥狀為突出表現，包括杵狀指、紫紺、呼吸困難、平臥呼吸(直立位誘發呼吸困難而平臥位緩解)和直立性脫氧。
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