由於病毒性心肌炎實驗動物模型和培養搏動心肌細胞感染柯薩奇B 病毒致心肌病變模型的建立，其發病機制已逐漸闡明，目前認為其發病過程包括兩個階段：
第壹階段是病毒經血流直接侵犯心肌，病毒本身所致溶細胞作用，亦稱為病毒復制期，是發病早期病毒在心肌細胞內主動復制並直接作用心肌，引起心肌損害和功能障礙。有人將柯薩奇B 病毒感染小鼠3 天後，即能發現小鼠心肌已發生散在壞死病竈，感染5 ～ 7天後有明顯炎性細胞浸潤和心肌壞死。病毒感染機體後所致病變主要靠機體細胞膜的受體，業已證實，柯薩奇B 型病毒的受體定位在人的第19 號染色體上。因人的心肌細胞膜上存在柯薩奇病毒B、A型的受體，又能翻譯該類病毒信息，因此該類病毒可在心肌細胞內增殖、復制，導致心肌損傷。此外，病毒也可能在局部產生毒素，導致心肌纖維溶解、壞死、水腫及炎性細胞浸潤。因此，多數學者認為，急性暴發性病毒性心肌炎和病毒感染後1 ～ 2 周內猝死者，病毒直接侵犯心肌，引起心肌損害可能是主要的發病機制。其依據為：
從屍檢發現病毒存在於心肌中，以心肌分離所得病毒接種動物可引起發病，血清中同型病毒的中和抗體滴定度增高。此外，通過心肌（心內膜）活檢，經電子顯微鏡和熒光免疫法已證實病毒性心肌炎患者心肌中有病毒存在。
第二階段主要為免疫變態反應期，對於大多數病毒性心肌炎，尤其是慢性心肌炎，目前認為主要通過免疫變態反應而致病。本期內病毒可能已不存在，但仍有持續性心肌損害，表明免疫反應在發病中起重要作用。Silber 在研究1918 年和1957 年全世界流感流行的心肌炎時指出：在流感急性期很少有心臟並發癥，臨床上明顯的流感心肌炎多在恢復期出現，即在原發感染完全恢復後發生，流感嚴重程度與其引起的心臟病變不平行，流感後心肌炎的發生率相當於A 型溶血性鏈球菌感染後風濕熱的發生率。在小鼠柯薩奇B 病毒性心肌炎模型中，用光鏡及免疫組化電鏡檢查，發現自然殺傷（NK）細胞首先出現反應，繼之致病毒性T 細胞及激活的巨噬細胞在靶心肌區密集，通過細胞介導免疫損傷心肌。晚近，Deguchi 對8 例病毒性心肌炎患者作心內膜心肌活檢，在電鏡下發現有病損心肌細胞與巨噬細胞、淋巴細胞相集聚，有抑制性T 細胞增加，表明細胞免疫在本病發生發展過程中起重要作用。與此同時，有人發現在病毒性心肌炎的心肌內可找到免疫球蛋白（IgG）和補體，表明有體液免疫反應的存在。免疫反應的發生，可能由病毒本身，也可能由於病毒與心肌形成抗原、抗體復合體所致。現已證實，柯薩奇B 組病毒與心肌有交叉抗原性，通過免疫反應可間接致病。晚近有人觀察病毒性心肌炎患者的免疫狀態，發現E- 玫瑰花環形成細胞（E-rosetteforming cell，E-RFC）較正常低，雖免疫球蛋白及總補體（C）無大變化，但C3 值降低，免疫球蛋白IgG 偏高，20% ～ 30% 病例抗心肌抗體陽性，γ 球蛋白在心肌纖維膜沈積等。上述資料均支持本病的免疫致病機制，表明病毒性心肌炎患者同時存在細胞和體液免疫調節功能失調。
在病毒性心肌炎發病過程中，某些誘因如細菌感染、營養不良、劇烈運動、過度疲勞、妊娠和缺氧等，都可能使機體抵抗力下降而使病毒易感而致病。