糖尿病是遺傳的嗎

糖尿與遺傳因素有關，父母如果都是糖尿病病人，所生子女患糖尿病的機會明顯增高。經過近幾十年的研究，壹致認為糖尿病是壹個多病因的綜合病癥。因為糖尿病病人親屬中的糖尿病發生率要比非糖尿病人親屬中的高，故說明糖尿病有遺傳傾向。糖尿病的遺傳不是疾病本身，而是對糖尿病的易感性，必須有某些環境因素的作用，才能發生糖尿病。眾所周知，無論是1型還是2型糖尿病，遺傳學因素在其發生發展中均占據著非常重要的地位。目前，隨著基因組學研究的不斷進展，如人類基因組的測序，單核苷酸多態性（SNP）研究，基因組單體型圖以及高流量基因分型技術應用等，已經發現了許多與糖尿病表現型相關的基因型。在歐洲糖尿病研究學會（EASD）2007年科學年會上，N. J. Timpson等關於1型和2型糖尿病的全基因組聯合掃描（Genome wide scans for association，GWSA）研究的新發現引起了眾多與會學者的關註。本文將對這些全新發現進行著重評述。壹、GWSA與1型糖尿病目前認為1型糖尿病是由遺傳學因素和環境因素等多種危險性因素所導致的胰島β細胞自身免疫性破壞而造成的。為進壹步探討1型糖尿病發病的遺傳學，C. A. Brorsson等采用那斯達克（Affymetrix）基因芯片公司的人類圖譜分析芯片對來自丹麥的605例受試個體（包括331例1型糖尿病患者和274例健康對照個體）及52000個SNP位點進行了基因型研究，並對結果采用PLINK軟件進行了分析。此研究證實了染色體6p21.3上的HLA區域在1型糖尿病發生發展中的重要性，並且還發現了在其他染色體上的標記區域與1型糖尿病的發病具有關聯性。C. A. Brorsson還表示再通過大規模的病例對照研究（包括2000例患者和2000例對照）對目前所發現的這些區域進行隨訪型觀察，以進壹步對它們進行印證。二、GWSA與2型糖尿病有研究已經證實2型糖尿病是壹種由多種遺傳基因所致的復雜的遺傳性疾病。壹直以來眾多學者為探尋2型糖尿病的致病基因進行著不懈的努力。在2007年有大約5個研究小組報道了他們采用GWSA的方法對2型糖尿病患者易感性基因掃描的研究成果，其中較重要的3個研究小組分別是，美國密西根大學的Michael Boehnke教授領導的Natrecor註射隨訪研究 (FUSION)，牛津大學的Mark McCarthy教授領導的英國威康信托基金會病例控制協會研究（WTCCC/ UKT2D），以及哈佛大學的David Altshuler教授領導的“糖尿病遺傳學計劃”研究（DGI）。此3項研究***計對32544例2型糖尿病患者和健康對照個體進行了全基因組聯合掃描。盡管3項研究的研究對象來源於不同的地域或人群，但是它們所得到的結果卻非常近似。其中研究者***同發現了3個全新的遺傳學變異區域，而且認為這些區域與2型糖尿病密切相關，包括①其中壹個位於9號染色體上，接近周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制因子2A和2B；②位於3號染色體上的胰島素樣生長因子2結合蛋白2（IGF2BP2）；③位於6號染色體上的CDK5調節亞基相關蛋白-1（CDKAL11）。而且3個研究小組還驗證了已知的與2型糖尿病相關的易感性基因，例如HHEX、PPAR-γ、KCNJ11、SLC30A8和TCF7L2。此外，FUSION研究尚發現位於16號染色體的FTO基因突變可導致2型糖尿病的易感性，但是在WTCCC/UKT2D研究中這種關聯性在經過對體質指數校正後就不存在了，故而McCarthy教授認為FTO基因本質上應屬於肥胖的易感性基因。而且，DGI研究還發現葡萄糖激酶調節蛋白（GCKR）的壹個基因多態性（rs780094）與血漿甘油三酯水平和血糖穩態密切相關。3項研究發現在這些可導致糖尿病的遺傳學變異中每探尋到1個等位基因則糖尿病發病的危險性將增加10~25%。換句話說，壹個人若具有壹個危險基因的2個拷貝(copies)將增加2型糖尿病患病危險性20~50%。遺傳學因素是重要的糖尿病致病因素之壹，許多學者長期致力於探尋1型和2型糖尿病的致病基因。尤其是隨著“2型糖尿病是遺傳學疾病”這壹觀念逐漸被大家所接受，學者們采用定位克隆策略和候選基因策略等方法來尋找2型糖尿病的致病基因，但除發現了個別的2型糖尿病相關基因外，絕大部分的2型糖尿病的遺傳易感性相關基因尚未被發現。Michael Boehnke教授等通過采用GWAS方法進行的FUSION研究、WTCCC/UKT2D研究及DGI研究將糖尿病的易感性基因從原來已知的3個（PPAR-γ、KCNJ1及TCF7L2）增加到現在的9個。而且McCarthy教授在EASD科學年會上還表示這3個研究小組還將繼續通力合作以求努力完善這些研究結果。例如對上述這些基因突變的遺傳學信號、生理學變化以及表現型等進壹步精細化研究，以及對多種基因組掃描研究結果進行meta分析從而研究那些具有次要效應的基因變異等。我們認為這無疑在2型糖尿病研究中具有裏程碑的意義，這些全新遺傳學變異區域的發現將會對2型糖尿病的發病機制研究以及臨床治療和預防帶來令人驚喜的新思路和啟示。此外，這些研究也證實了全基因組聯合掃描研究在探尋與糖尿病發生發展相關的遺傳學變異中重要的應用價值。但是，從這些鼓舞人心的新型糖尿病易感性基因的發現到證實這些遺傳學變異在糖尿病發病機制中起到了何種作用，以及研制出以這些變異為靶點的新型藥物應用於臨床治療，這其中還有非常漫長的道路，仍需要不斷地探索和研究。而且目前除了遺傳因素外，環境因素及生活方式改變也在糖尿病的發生發展中起著至關重要的作用，例如缺乏體育鍛煉或暴飲暴食，鑒於2型糖尿病的發病的多因素復雜性，我們還不能對上述這些遺傳學變異對糖尿病危險性到底產生如何影響做出結論性判定。我們同時也相信隨著糖尿病易感性基因變異的全基因組聯合掃描研究不斷深入，將為我們掀開糖尿病遺傳學研究領域嶄新的壹頁。