不同臨床類型的肝癌有不同程度的TIL浸潤。無TIL浸潤的患者術後生存期較短，肝癌復發率較高。在肝癌患者血清和肝癌細胞培養上清液中可以發現壹些能抑制機體免疫功能的物質。
免疫療法是壹種通過調節和增強機體免疫力來抑制或殺死肝癌細胞的治療方法。臨床常用的有凍幹卡介苗、轉移因子、免疫核糖核酸、幹擾素、ADI白細胞介素(IL-2)、腫瘤壞死因子等。
近年來，采用過繼免疫療法，如IL-2/LAK、IL-2/TIL等治療肝癌，取得了壹定的療效。采用聯合化療或過繼免疫治療以及單克隆抗體作為靶向治療的載體是壹個很好的趨勢。但確切療效尚未得到證實，需要進壹步研究。
可分為主動免疫、被動免疫和過繼免疫。按特異性可分為特異性免疫和非特異性免疫。
(1)主動免疫治療:①特異性主動免疫治療:特異性主動免疫是在完全或不完全佐劑中加入腫瘤細胞抗原，制成疫苗，主動免疫機體，提高機體對腫瘤的免疫力。Hanna等利用豚鼠荷瘤模型進行特異性主動免疫治療，發現靜脈註射106肝癌細胞的豚鼠作為治療組。90天後，對照組動物全部死亡，而治療組動物存活率為66.7%。同時觀察到該方法能與化療起到協同殺傷作用。目前特異性主動免疫治療的方法有:制備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗；
根據腫瘤相關抗原的結構，制備相對特異性的疫苗，使機體產生特異性免疫效應。
抗獨特型抗體疫苗:抗腫瘤抗體的高變區存在獨特型抗原，而抗特異性抗原的高變區與腫瘤抗原相似，可以模擬腫瘤疫苗引發機體的抗腫瘤反應。
然而，主動特異性免疫仍存在壹些缺陷。近年來加強了壹些相關的治療研究，如增強MHC-I、B7等基因在肝癌細胞中的表達，使免疫細胞更有效地識別和清除腫瘤抗原，達到更好的治療效果。
②主動非特異性免疫治療:主動非特異性免疫治療用於增強網狀內皮系統的功能，激活效應細胞，提高機體的非特異性免疫力，從而發揮抗腫瘤作用。目前常用的免疫刺激劑和調節劑有四種:微生物及其制劑:凍幹卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌和病毒。生物制劑:如幹擾素、腫瘤壞死因子、胸腺肽等。
化學藥劑如左旋咪唑。
以下是壹些常用的藥物。
①凍幹卡介苗:凍幹卡介苗能非特異性激活巨噬細胞、T淋巴細胞、K細胞和NK細胞，這可能是其抗肝癌作用的主要機制。臨床試驗表明，凍幹卡介苗對肝癌有壹定療效。單用凍幹卡介苗治療的143例ⅱ期肝癌患者壹年生存率為25.8%，而對照組僅為13.4%。凍幹卡介苗與腫瘤疫苗聯合使用療效更好。
如果接種凍幹卡介苗後皮膚潰瘍愈合數月，說明機體防禦能力良好，如果對疫苗無反應，則說明預後不良。凍幹卡介苗的壹般用量為6×108個活菌，通常采用皮內接種、皮膚搔抓、口服、瘤內註射和腹腔註射等方式給藥。主要毒副作用為局部皮膚紅腫、潰爛、發熱、肌肉酸痛、畏寒等感冒癥狀，體溫壹般不超過39℃。
②短小棒狀桿菌:短小棒狀桿菌能刺激單核細胞和巨噬細胞，提高機體非特異性免疫功能。短小棒狀桿菌聯合化療與單純化療對照組相比，可延長晚期癌癥患者生存期2倍。短棒狀桿菌加順鉑腔內灌註治療肝癌腹水的有效率遠高於僅用順鉑的對照組。
短小棒狀桿菌臨床常用劑量為4mg/次，1次/周。註射途徑為腫瘤內、皮下、肌肉、靜脈和腹腔。
③鏈球菌制劑(OK 432): OK 432是由溶血性鏈球菌發展而來的生物調節劑，能刺激淋巴細胞對腫瘤組織的反應，但具體機制尚不清楚。腫瘤組織內局部註射OK432可使腫瘤縮小並降低AFP水平。OK432與其他肝癌治療方法如手術切除、動脈栓塞、化療等聯合應用，可起到協同殺傷肝癌細胞的作用，患者生存期明顯延長。
④幹擾素(IFN):最初發現人體會產生壹種蛋白質，幹擾病毒的生長增殖。後來發現幹擾素可以抑制很多惡性腫瘤細胞的增殖。目前認為幹擾素的抗腫瘤機制是抑制腫瘤病毒的增殖和癌細胞癌基因的過度表達，調節宿主的免疫活性，如激活單核細胞、巨噬細胞和NK細胞的活性，介導細胞毒作用，促進內源性幹擾素的產生，促進腫瘤相關抗原和MHC-I抗原的表達，提高效應細胞對腫瘤細胞的識別能力。
根據抗原特異性和分子結構的不同，幹擾素可分為α、β和γ三種類型。
IFN-α主要由白細胞(主要是淋巴細胞)產生，IFN-β主要由成纖維細胞產生，IFN-γ主要由植物血凝素刺激的正常淋巴細胞或與同壹抗原接觸的抗原致敏的淋巴細胞產生。現在通過生物工程技術可以生產出各種生物功能相同、活性更強的幹擾素。
幹擾素已廣泛應用於腫瘤的臨床治療，對血液腫瘤有較好的療效。實體瘤單獨治療只有腎癌和惡性黑色素瘤可靠。而聯合應用IFN和化療治療肝癌，腫瘤縮小程度和患者生存期均高於對照組。比較三種幹擾素的抗肝癌作用，發現IFN-γ的抗腫瘤作用強於IFN-α和IFN-β。
目前IFN常用的給藥途徑是肌肉註射，壹般劑量為1次/d或1次/隔日。常見的副作用包括發燒、發冷、肌肉疼痛和其他流感樣癥狀，少數患者可能會出現輕度骨髓抑制。副作用往往在用藥初期明顯，之後逐漸減輕，停藥後癥狀消失。
⑤腫瘤壞死因子(TNF): TNF是內毒素刺激單核巨噬細胞產生的壹種非糖基化蛋白。TNF-α由巨噬細胞產生，TNF-β由淋巴細胞產生，TNF-γ由NK細胞產生。其抗癌機理如下:
它能特異性、選擇性地抑制腫瘤細胞的DNA合成；由腫瘤細胞表面受體介導，進入溶酶體並發揮細胞毒作用；腫瘤血管損傷或阻塞，引起腫瘤組織出血性或缺血性壞死；增強免疫功能，激活淋巴細胞和NK細胞；能促進IFN-γ的產生；通過增強腫瘤血管內皮細胞中MHC-I抗原的表達，可以提高促凝劑的產生和降低血栓調節蛋白的產生，促進血管內皮細胞向表面凝血轉化，引起腫瘤血管內凝血，介導腫瘤組織細胞壞死。
當TNF與氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、阿黴素(ADM)或絲裂黴素(MMC)等化療藥物混合，以碘化油和可吸收明膠海綿為栓塞劑治療晚期肝癌時，腫瘤縮小率、手術切除率和生存期均高於單純化療栓塞組。有研究將表達TNF的真核表達系統導入肝癌細胞，發現其體外致瘤性明顯弱於對照組。
TNF可用於肌肉註射、皮下註射、靜脈滴註、動脈輸註和腔內註射。因為它的半衰期很短，所以必須連續大劑量服用才會有效。目前臨床應用TNP治療肝癌的經驗不多，給藥方法和劑量有待進壹步完善。常見的副作用包括寒戰、高熱、疲勞、肌痛、惡心、嘔吐、ALT和肌酐短暫升高、血小板減少和白細胞減少，嚴重時可能出現毛細血管滲漏綜合征。
(6)艾迪白細胞介素-2:白細胞介素-2是由抗原激活的輔助性T細胞分泌的細胞因子，主要誘導效應細胞的增殖和活化，增強細胞毒性或溶細胞活性。Adi-IL-2可誘導細胞毒性T細胞、NK細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、CD3單克隆抗體(CD3AK)激活的殺傷細胞等效應細胞，從而增強對腫瘤細胞的殺傷作用。
(2)被動免疫療法:被動免疫療法是利用針對肝癌相關抗原的抗體，通過抗體介導的細胞毒作用殺死肝癌細胞。目前肝癌被動免疫治療很少單獨使用抗體，多采用基於抗體的靶向治療。詳見靶向治療。
(3)過繼免疫治療:①特異性過繼免疫治療:用特異性抗原及其因子如轉移因子、免疫RNA等致敏的淋巴細胞治療腫瘤，稱為特異性過繼免疫治療。
轉移因子是壹種小分子核酸肽，具有免疫特異性，無抗原性。其主要功能是:特異性轉移細胞免疫反應。“抗原依賴性”增強了淋巴細胞的反應性。非特異性刺激可提高細胞免疫功能，促進單核細胞吞噬功能，誘導幹擾素產生。
轉移因子聯合化療及中藥治療肝癌可提高機體免疫功能，緩解臨床癥狀，縮小腫瘤，降低AFP水平。轉移因子通常用於皮下註射，毒副作用小。
②非特異性過繼免疫療法:用非特異性免疫因子/免疫效應細胞治療惡性腫瘤的方法稱為非特異性過繼免疫療法(AIT)。
自20世紀80年代以來，AIT做了大量的基礎和臨床研究，不受宿主免疫狀態影響，不引起免疫耐受。目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細胞和白細胞介素-2。
LAK細胞:將來自患者或同種異體移植物的淋巴細胞體外培養，經IL-2誘導後，輸入患者體內，利用誘導活化的淋巴細胞發揮對肝癌細胞的殺傷作用。LAK細胞的前體細胞可能是具有細胞毒活性的異質性細胞群，不受MHC-ⅰ抗原的限制，也不受腫瘤抑制因子的影響，具有廣譜抗腫瘤作用，因此對逃避NK細胞“捕獲”的腫瘤細胞也有廣泛的殺傷作用。
首先，LAK細胞取自腫瘤患者的外周血淋巴細胞。由於血液來源有限，LAK細胞的應用受到了壹定的限制。隨後的研究發現，來自同種異體細胞的淋巴細胞，如來自臍帶血的淋巴細胞，經IL-2誘導活化後，具有相同的生物學功能，從而拓寬了LAK細胞的來源。人們嘗試用大劑量的Adi-IL-2激活體內淋巴細胞，達到LAK細胞的治療效果。實踐證明，任重而道遠。可能的原因是Adi-IL-2半衰期短，不能維持足夠高的濃度。過量的Adi-IL-2對機體有很大的毒副作用，使機體難以承受，從而使體內環境不利於LAK細胞的活化和擴增。
目前傾向於經肝動脈給藥，可增加局部有效細胞數量，減少LAK細胞用量，減輕副作用。患有癌性胸腹水的患者可以腹膜內給藥。ADI-白細胞介素(IL-2)和LAK細胞可以同時輸註，或通過外周靜脈維持。壹般LAK細胞治療次數要達到次，8 ~ 10次為1個療程，ADI-IL-2劑量為(1 ~ 3) × 105U。
LAK/IL-2的主要毒副作用是寒戰、發熱和皮疹。
腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL):從肝癌組織或癌周淋巴結中分離出的淋巴細胞，在體外被IL-2激活、擴增，再重新輸入患者體內，對肝癌細胞產生殺傷作用，即TIL療法。與LAK細胞相比，TIL的細胞來源不同。TIL的前體細胞多為細胞毒性T淋巴細胞，可表達T細胞抗原，且多為CD4、CD8陽性。IL-2誘導後，TIL細胞比LAK細胞具有更強的擴增能力，容易獲得所需數量的效應細胞。由於TIL細胞接受自體腫瘤抗原的持續刺激，特異性高，殺傷活性比LAK細胞強50 ~ 100倍，因為它只能識別和殺傷自體腫瘤細胞。
TIL細胞註入體內後在肺部迅速分布，24小時後在肝脾聚集，48-72小時在癌竈內達到高峰，持續5-9天。
由於TIL主要利用腫瘤內或腫瘤周圍淋巴結的前體細胞，其臨床應用受到限制。