舒血寧註射液ADR個案報道文獻計量分析
[摘要] 舒血寧註射液自1995年上市以來，在缺血性心腦血管疾病的治療中作出了重要貢獻。隨著近年在臨床上的廣泛使用，其藥品的安全性也逐漸受到人們的關註。該文通過檢索國內公開發表的舒血寧註射液ADR個案報道，分別對文獻中的性別、年齡、過敏史、原發病、劑量、療程、溶媒、ADR發生時間等數據進行計量分析，旨在研究舒血寧註射液ADR發生的規律和影響因素，為臨床合理用藥提供參考。分析結果表明：舒血寧註射液ADR臨床表現以全身性損害、皮膚、黏膜損害和呼吸系統損害為主，ADR最早發生於輸液1 min後，最晚發生於連續輸液第11天，從ADR發生時間具體分布來看，70%個案的ADR發生在1 h之內，顯示其ADR以速發型過敏反應為主。舒血寧註射液在臨床應用中，超說明書用藥致ADR/ADE的比例不高，尚未發現ADR的發生程度與過敏史、合並用藥有關聯，其ADR的發生不完全是藥品的問題，溶媒可能是壹個重要的因素。
[關鍵詞] 舒血寧註射液;不良反應;溶媒
ADR(adverse drug reaction)報道分為群案報道和個案報道，群案報道主要來自某個醫院信息系統的回顧性病例分析和某個省份的ADR中心報告，報道的病例數相對較多，但缺少患者個人信息及其使用藥品的描述。個案報道則來自不同地區、不同醫院的單例或幾例的病例報告，患者個人信息及其使用藥品的描述較為詳細。二者從不同的層面反映藥物所引發的ADR特征，可以為臨床安全用藥提供參考。近幾年，關於舒血寧註射液ADR個案報道的文獻分析陸續發表，發表病例最多的1篇為32例[1]，最近發表的1篇為27例[2]。然而筆者通過檢索國內多個數據庫，發現其例數應不少於50例，說明之前的發表研究文獻檢索均不夠全面。筆者將檢索到的病例收集全文，采用文獻計量學方法對個案文獻進行信息提取和頻數分析，以期尋找舒血寧ADR特征及其分布規律。
1 材料與方法
1.1 文獻檢索 檢索中國生物醫學文獻服務系統(中文庫)、萬方數據資源庫群、CNKI中國期刊全文數據庫和VIP醫藥資源信息系統。檢索時段為：建庫時間到2013-01-11。檢索策略優先查全率，檢索式為：全文包含?舒血寧?and題名or關鍵詞or摘要包含?ADR?or ?過敏?or ?ADR?or?輸液?and不含?舒血寧片?，獲得文獻題錄。導入文獻管理軟件Note Express查重，並根據摘要篩選文獻，剔除非相關文獻，通過CNKI，VIP，萬方數據庫下載全文，根據全文篩選文獻，剔除非相關文獻。
1.2 納入標準 舒血寧註射液的ADR個案報道，內容應包括發生不良事件的患者基本信息、用藥信息和臨床表現等。
1.3 排除標準 安全性監測研究或若幹例ADR匯總分析;有效性臨床試驗提到舒血寧註射液的ADR;舒血寧註射液的ADR文獻綜述;未報道不良事件表現的個案;重復發表的文獻。
1.4 文獻信息提取與分析 本研究***納入37篇個案報道，***計50個案例，按照設計的ADR個案信息提取表，逐項填寫信息，提取項目包括文獻的題目、刊載的期刊名、報道者單位、文獻發表年份、性別、年齡、過敏史、原發病、ADR臨床表現、ADR發生時間、溶媒、給藥途徑、劑量、滴速、合並用藥、藥品批號和發生ADR後患者接受的處理措施及預後，然後采用頻數分析的方法分析數據。
2 結果
2.1 文獻發表情況 年份和期刊：自2006年起，開始有舒血寧ADR的個案報道，之後每年都有報道，其中報道最多的年份為2010年，有14篇。2006―2012年，各年份發表數量為2，4，2，7，14，3，5篇，***計37篇。這些文獻分別發表於國內33種期刊，其中《中國藥物警戒》3篇，《中國實用醫藥》、《山東醫藥》各2篇，其余均為1篇。
作者單位與地域：37篇文獻的作者來自國內33 家醫院，其中三級醫院17家，二級醫院16家。發文量數據顯示，延邊大學附屬醫院3篇，廣西玉林市第二人民醫院、解放軍第253醫院各2篇，其余均為1篇。作者所在地遍及17個省市，發文量最高的3個地區分別為吉林(5篇)、黑龍江(4篇)、陜西(4篇)。北方地區***發表32篇，而南方地區只有5篇。
2.2 性別與年齡 50例個案中有49例標明了性別和年齡，其中男性24例，女性25例。年齡最大的85歲，最小的31歲，詳見表1。數據顯示舒血寧註射液發生ADR的男女比例相當，51～60歲的患者ADR發生率最高。
2.3 過敏史 50例個案中，標明有藥物過敏史者6例，其中4例為青黴素過敏、1例為炎琥寧註射液過敏、1例有藥物過敏史，但具體過敏藥物不詳。標明無過敏史者25例，另有19例未標明是否有過敏史。
2.4 原發病 舒血寧註射液藥品說明書的功能主治為：擴張血管，改善微循環。用於缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。本研究的50例個案全部標明了原發病，60%(30/50)屬於以上適應證範圍內。由於部分患者患有多種疾病，合並計量分析結果顯示，50例患者的原發病***計29種，缺血性心腦血管疾病的構成比為48.61%，仍為主要疾病，具體分布見表2。
2.5 給藥方式、劑量、溶媒和滴速 舒血寧註射液藥品說明書的用法用量中對靜脈滴註的壹日劑量和溶媒有明確說明：每日20 mL，用5%葡糖糖註射液稀釋250 mL或500 mL後使用，或遵醫囑。本研究的50例個案中，靜脈滴註49例，靜脈推註1例;壹次配藥的劑量大部分為20 mL，有32例，其余均小於20 mL;使用的溶媒70%(35/50)為5%葡糖糖250 mL，24%(12/50)為0.9%生理鹽水250 mL，另有6%(3/50)未註明所使用的溶媒;詳細記錄滴速的報告只有34%(17/50)，滴速大致為40～50滴/min。
2.6 合並用藥 50例個案中，標明合並用藥的10例，標明?無合並用藥?的3例，其他37例未註明。10例合並用藥的患者在滴註舒血寧註射液期間，均未同時使用其他註射劑，沒有混合用藥。但有聯合用藥，例如滴註舒血寧註射液前後，使用其他註射劑，或者口服其他藥物。合並用藥多為降糖、降壓、抗血小板、擴冠等缺血性心腦血管疾病的常見藥，也有少許抗菌、抗病毒藥物。10例合並用藥患者所發生的ADR程度壹般，並未發現合並用藥與ADR的發生程度有關聯。 2.7 ADR特征 50例個案中無死亡病例，但有10例嚴重不良反應，7例過敏性休克，3例嚴重過敏樣反應。舒血寧註射液的ADR累及7個系統/器官的49種臨床表現，見表3，以全身性損害、皮膚、黏膜損害和呼吸系統損害為主要臨床表現。
2.8 ADR發生時間 50例個案中全部標明了ADR發生距離開始用藥時間，其中最早發生於輸液1 min後，最晚發生於連續輸液第11天，既有速發型變態反應，也有遲發型變態反應。從ADR發生時間具體分布來看，見表4，70%(35/50)個案的ADR發生在1 h之內，顯示舒血寧註射液ADR以速發型變態反應為主。
2.9 藥品批號 舒血寧註射液50例個案中有32例標明了藥品批號，涉及國內9個廠家和1個國外的產品。其中神威藥業集團有限公司11例，黑龍江珍寶島藥業股份有限公司7例，北京雙鶴藥業股份有限公司4例，浙江天瑞藥業有限公司4例，海南通用三洋藥業有限公司1例，萬榮三九藥業有限公司公司1例，上海新先鋒藥業有限公司1例，石藥銀湖制藥有限公司1例，山西太原藥業有限公司1例，德國威瑪舒培博士藥廠1例。
2.10 發生ADR後患者接受的處理措施及預後 舒血寧註射液50例個案發生ADR之後都立即停止輸液，進行抗過敏、抗休克等對癥治療，癥狀均得以緩解/消失，最短時間為10 min，最長時間為15 d。
3 討論
3.1 過敏史與ADR發生程度 舒血寧註射液50例個案計量數據顯示，10例嚴重ADR患者均為無過敏史者或未記錄是否有過敏史，6例藥物過敏史患者所發生的ADR程度壹般，並未發現過敏史與ADR的發生程度有關聯。其中嚴重藥品ADR的評價，參照國家藥品ADR監測中心發布的《常見嚴重藥品ADR技術規範及評價標準》(監測與評價綜201026號)，對嚴重藥物ADR進行判定，余下同。
臨床研究多認為，藥物及食物過敏史是影響其ADR發生最重要的因素。近年也有類似報道[3]，既往有過敏史者發生藥品ADR的機會增多。例如在過敏史陽性人群中，頭孢類藥物變態反應和總ADR發生率比過敏史陰性者高14，10倍[4]。然而，也有報道認為既往有過敏史的患者與無過敏史的患者對藥物ADR發生的情況沒有顯著的統計學差異[5]。有研究發現許多有青黴素過敏史的患者對頭孢菌素類抗菌藥並不過敏[6]。可以認為，既往過敏史並不壹定會增加ADR的發生率。目前，尚無關於舒血寧註射液ADR發生與過敏史的關系的大樣本研究，尚不能確定過敏史對於ADR發生率的影響。另在本次研究中，文獻的計量分析結果顯示，發生嚴重ADR的患者都沒有過敏史或未記錄有無過敏史，而有過敏史的患者發生的都是壹般ADR。未註明廠家的舒血寧註射液的個案信息分析也顯示同樣結果。後查閱其他廠家的舒血寧註射液的ADR個案報道，分析結果與上述壹致。目前所有的舒血寧註射液ADR個案報道(***計37篇文獻，50個案例)的分析結果表明，ADR的發生程度與過敏史沒有關聯，故既往過敏史並不壹定會加重ADR的發生程度。提示在使用舒血寧註射液時，患者無論有無過敏史，都有可能發生重度ADR，故所有的用藥患者，用藥期間都應密切觀察。另既往過敏史(非銀杏葉制劑過敏)患者也可先做皮試，若皮試結果陰性，則能酌情用藥。
3.2 用藥情況與ADR/事件 最近的實驗研究表明，舒血寧註射液具有對缺血心肌、受損肝臟再灌註以及缺血區腦組織的保護作用，可改善血管內皮損傷、增加腦血流量、清除自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率和增強機體細胞免疫活性等[7]。臨床主要用於缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。通過分析50例個案的舒血寧註射液的使用情況，發現絕大多數患者都能夠按照藥品說明書規定的用法用量、適應證或醫囑用藥，超說明書用藥致ADR事件的比例不高。
3.3 ADR特征與發生機制 舒血寧註射液的嚴重ADR表現主要以全身性損害、呼吸系統損害為主。中輕度ADR主要以皮膚及其附件、中樞及外周神經系統、心腦血管系統損害和胃腸系統損害為主，具體臨床表現見表3。提示臨床醫護人員在發現以上癥狀時，應考慮為舒血寧註射液的ADR/事件，及時采取相應的措施。對發生ADR患者應采取立即停藥，抗過敏、抗休克等對癥治療，幾乎所有的ADR都可以得到控制。通過分析ADR的臨床表現和發生時間，其ADR主要為I 型速發型變態反應和IV型遲發型變態反應。I 型速發型變態反應可能是銀杏葉註射液中含有較高的銀杏酚酸類成分有關，這些生物大分子基團本身作為抗原或半抗原進入機體刺激免疫系統產生，即抗原物質進入人體後迅速與體內預存的相應親細胞過敏抗體IgE相結合，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放出組織胺或類組織胺物質，使多種臟器組織在極短時間內產生壹系列負反應，包括小血管擴張充血，滲透性增強，以呼吸系統損害多見，嚴重可致過敏性休克。IV型遲發型變態反應是由於致敏淋巴細胞受抗原攻擊後產生淋巴因子，造成組織損傷，故多見過敏性皮炎。提示臨床使用中要對患者進行全程監測，特別是在靜滴1 h內應密切觀察患者情況。
3.4 嚴重ADR與溶媒 之前有多篇實驗研究和臨床報道，舒血寧註射液容易和生理鹽水發生鹽析反應，這可能是國內舒血寧註射液的使用說明書註明溶媒為5%葡糖糖的主要原因。然而，在臨床實際應用中，以生理鹽水為溶媒，也較為普遍。並且有報道，舒血寧與葡萄糖配伍ADR發生率高，而與生理鹽水配伍則明顯降低，目前尚沒有足夠的循證醫學證據。本次研究中的數據表明，舒血寧註射液嚴重ADR的發生與使用的溶媒5%葡糖糖有較大關聯。舒血寧註射液10例嚴重ADR個案中，使用的溶媒都是5%葡糖糖。另有相關文獻報道，聯合用藥發現使用葡萄糖註射液配液發生嚴重ADR較多，而用氯化鈉配液發生率較低[8]。舒血寧註射液嚴重ADR的發生與葡萄糖註射液的使用是否存在正相關系，5%葡糖糖作為舒血寧註射液的溶媒是否合理，有待進壹步研究。 另有壹項實驗結果表明，同壹批號的中藥註射劑與不同廠家生產的輸液配伍後混合溶液的不溶性微粒數有較大差別，同壹個批號的中藥註射劑與不同廠家生產的輸液後混合溶液中所含2 ?m不溶性微粒數差別甚至最大達40倍[9]。同壹成分的溶媒，由於廠家的不同，且不論質量的優劣，其pH、溶解度等存在壹定範圍區值內的區別，這些因素可導致同壹個批號的中藥註射劑與不同廠家生產的同壹成分的溶媒配伍後溶液質量的不同，若配伍後不溶性微粒數較多，這些不溶性微粒可造成局部血管堵塞和供血不足， 並進壹步導致組織缺氧，產生水腫、靜脈炎、肉芽腫，從而引起過敏反應和熱原反應[10]。可以認為，有些ADR並不壹定是中藥註射劑的問題，而是溶媒的因素。因此，建議臨床不良事件報告不僅要標明中藥註射劑的生產廠家和批號，也要標明溶媒的生產廠家和批號。
輸液微粒是輸液過程中進入人體的非代謝顆粒雜質，直徑多在1～15 ?m，少數可在50～300 ?m[11]。普通輸液器只能截留>10 ?m的微粒，而人體毛細血管的直徑只有4～7 ?m。大的微粒會引起血管栓塞，小的微粒進入肺循環引起肉芽腫。關於如何減少溶液的不溶性顆粒，有研究表明采用精密輸液器輸註中藥註射劑可截留大量不溶性微粒，可以減少不溶性微粒進入血液，進而減低靜脈炎、過敏反應等藥物ADR的發生[12]。建議廠家配備專用溶媒，或者靜脈滴註時使用精密輸液器，可以有效降低其ADR的發生率。
3.5 ADR/事件相關信息記錄的重要性 引起藥品不良事件的因素甚多，每個因素都有可能導致不良事件的發生，有時並不壹定是藥品的問題，而應該考慮是否規範用藥。例如註射用藥操作環境、配置藥液的放置時間、連續使用其他註射劑前後是否沖管等。因此，全面、及時、詳細記錄ADR事件的相關信息，有利於準確評判ADR事件，找出主要影響因素。本研究發現部分個案報道中有部分重要信息的缺失和錯誤，如合並用藥、過敏史、滴速、藥品批號等，建議臨床醫護人員在發現ADR/ADE時，應及時、準確、詳細地記錄各項相關信息。
3.6 局限性 本文的研究建立在為數不多的ADR個案的分析之上，代表性不強，不足以反映舒血寧註射液ADR/事件發生的全貌;個案來源於文獻，可能存在發表偏倚;文獻質量良莠不齊，部分信息缺失。然而，以上分析結果可以為舒血寧註射液安全性研究提供可能的線索。
[參考文獻]
[1] 吳昭璇.32例舒血寧註射液不良反應變獻分析[J].中國中醫藥資訊，2011，3(20)：16.
[2] 蔡誌琴，周福永，章靈兮.27例舒血寧註射液不良反應文獻分析[J].中國藥業，2013，22(1)：29.
[3] 鄭妙瓊，莊惠玲，孫冀芳.碘對比劑ADR與過敏史相關性的臨床觀察[J].中國熱帶醫學，2006，6(12)：2221.
[4] 徐瑞琴，馮喜英，汪海燕.患者應用頭孢類藥物ADR與其過敏史相關性的調查[J].臨床醫學，2009，29(4)：119.
[5] 曹虹，曹芳，孫熠.眼底熒光血管造影ADR與藥物過敏史的關系[J].國際眼科雜誌，2009，9(8)：1624.
[6] 李勇.有青黴素過敏史的患者或可選擇頭孢菌素[N].中國醫藥報，2010-3-16.
[7] 史勇，王雷.舒血寧註射液藥理作用研究新進展[J].醫學綜述，2012，18(10)：1555.
[8] 楊德平.154例舒血寧註射液的嚴重ADR分析[J].中國藥物警戒，2010，7(10)：620.
[9] 黃佳，史衛忠，邢軼華.6 種常用中藥註射劑與不同廠家輸液配伍的不溶性微粒變化[J].吉林中醫藥，2009，29(8)：715.
[10] 李鑫， 雷莉. 輸液劑中不溶性微粒對人體微循環的影響[J].兵團醫學，2006，1(1)：16.
[11] 楊麗麗，歷雅，康玉斌.三種中藥註射劑配置後不同溫度與不同時間下的微粒變化[J].護理與康復，2011，10(1)：5.
[12] 韓紅梅，支英傑.采用精密輸液器輸註中藥註射劑的作用[J].中國中藥雜誌，2012，37(18)：2758.
Adverse drug reactions case reports for parenterally administered
Shuxuening based on analysis of literature
AI Qing-hua1， WEI Xu2， XIE Yan-ming2* ， LIAO Xing2， WANG Zhi-fei2
(1.Post-doctoral Station， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China;
2. Institute of Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China)
[Abstract] Parenterally administered Shuxuening had made important contributions in the treatment of ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases since its use in 1995. Parenterally administered Shuxuening is widely used in clinical practice hence concern over its safety has gradually arisen. Based on published adverse drug reaction(ADR) case reports， this article analyzes cpatient characteristics and other data including： gender， age， history of allergies， primary disease， dose， treatment course， solvent， ADR occurrence and time scales. This will provide a clinical reference regarding ADRs to parenterally administered Shuxuening and influencing factors on their occurrence. Analysis showed that ADRs clinical symptoms include systemic damage， with damage to the skin， mucous membranes and respiratory system most common. ADRs occurred earliest after 1 minute of infusion， and after the 11th day at the latest. 70% cases of ADR occurred within 1 hour， therefore rapid occurrence is a primary clinical characteristic. The medication was largely used in accordance with the drug manual， and of the association of ADRs with allergies or different drug combination was not high. The occurrence of ADRs may not be entirely associated with the drug but the solvent used in its manufacture may be an important factor.
[Key words] parenterally administered Shuxuening; adverse drug reactions/adverse drug events; solvent
doi：10.4268/cjcmm20131847
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