慢性乙型肝炎是壹種嚴重危害人類健康的常見病。慢性乙型肝炎的防治是壹個全球性的公共衛生問題，已引起世界各國的重視。我國是病毒性肝炎高發區，年均發病率為120-140/65438+萬。尤其是乙型肝炎。中國乙肝病毒(HBV)感染率高達57.63%，即中國至少有6億人感染過HBV。HBsAg陽性率為9.75%，約654.38+0.2億人，占全球的654.38+0/3。其中約1/4會發展成慢性肝病，部分患者可能發展成肝硬化甚至肝癌。目前慢性乙肝患者超過2000萬，每年有23.7萬人死於乙肝相關疾病，其中654.38+05.6萬人死於肝癌。乙型肝炎不僅嚴重危害我國人民的健康，也給我國帶來了嚴重的社會和經濟負擔。慢性乙肝治療時間長，醫療費用高，藥物濫用不當又增加了額外的經濟負擔。我國每年用於治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接醫療費用約300億元。因此，加強病毒性肝炎的預防；探索慢性肝炎的有效治療方法是當務之急。
慢性乙肝的治療包括:1。抗病毒治療；2.免疫調節療法；3.中醫治療；4.用“護肝”藥物對癥治療；5.基因療法；6.心理治療和基礎治療。
壹、治療措施及藥物介紹
1，壹般措施
基礎治療是最基本的治療。許多急性乙肝和輕度慢性乙肝患者可以通過休息和營養得到緩解。首先要合理飲食，營養支持，忌煙酒。生活工作中要勞逸結合，適當休息，避免過度勞累。但在急性乙肝早期，肝酶明顯升高或慢性肝病病理改變明顯活躍時，應臥床休息。慢性乙肝患者或慢性乙肝病毒攜帶者往往會有各種各樣的心理負擔，因此醫生做好患者的解釋，幫助患者減輕心理負擔就顯得尤為重要。患者也要樹立壹個準確的觀點，慢性乙肝不是不治之癥，定期隨訪和適當治療可以防止病情發展，甚至治愈。
2.“保肝”藥物
輔助和對癥藥物的治療，俗稱“保肝”治療。目前輔助用藥很多，商品名稱比較多，根據作用類型可以分為幾類，有些藥物可能同時具有多種作用。包括:保肝藥物有肌苷、益肝靈(水飛薊素)、VitB、VitC等。抗炎藥物有復方甘草酸苷、甘利欣、強力欣等。降酶藥有聯苯雙酯、五味子、垂盆草等。黃化的藥物有門冬氨酸鉀鎂、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等。中草藥包括山豆根(肝炎靈)和氧化苦參堿。抗纖維化藥物包括幹擾素和秋水仙堿。
但理論上，壹種具有壹定“護肝”作用的藥物，吸收代謝後在體內不壹定有同樣的效果；而且體內的代謝過程極其復雜，很難通過加強或抑制其中的壹個來預測最終的結果。目前還沒有特別有效的“護肝”藥物。
我國傳統中藥衍生的降酶藥物種類繁多，肝炎的降酶治療是中醫的專長。壹般來說，血清轉氨酶的降低就是肝臟炎癥的緩解。但在臨床上，有時血清轉氨酶水平並不能評價肝臟炎癥活動的嚴重程度，有時通過降酶藥物使ALT正常化，但肝組織的炎癥和壞死仍然明顯，從而失去了判斷病情的尺度。
“保肝”往往是急性肝炎、不適合抗病毒藥物的慢性乙型肝炎和不同基礎疾病的肝衰竭患者的主要治療方法。但對於慢性乙肝患者來說，肝臟炎癥緩解後病毒感染依然存在，所以“保肝”治療只是階段性治療，關鍵是清除病毒。
3、免疫調節藥物
許多臨床現象表明，慢性乙型肝炎的發展和後果主要取決於宿主的免疫反應，因此壹些免疫調節藥物的應用可能會阻止或改變疾病的發展。免疫調節藥物包括:免疫增強劑如左旋咪唑、胸腺肽α等。免疫抑制劑，如糖皮質激素和秋水仙堿；重組細胞因子如白介素-2、白介素-12、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等。其他如轉移因子、特異性免疫RNA、乙肝免疫球蛋白等。免疫調節藥物應在醫生指導下使用。
4.抗病毒藥物
目前認為，乙型肝炎病毒的持續感染是慢性乙型肝炎的主要原因，並可導致疾病發展和惡化為肝硬化和HBV相關的肝細胞癌。因此，抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎的關鍵
目前還沒有壹種藥物可以快速直接清除乙肝病毒。目前最好的抗病毒藥物療效也只能達到50%左右。國內外醫學界公認對慢性乙型肝炎有確切療效的抗病毒藥物有兩種:幹擾素-α和核苷類似物。α幹擾素如siroccin(重組人幹擾素α1b)、進口和國產幹擾素α2b、α2a、聯合幹擾素、長效幹擾素等。核苷類似物如拉米夫定、泛昔洛韋等。
以下重點介紹抗病毒治療。
第二，抗病毒治療
HBV復制循環:HBV感染肝細胞後，不完整的雙鏈DNA進壹步形成完整的雙鏈DNA；它進入肝細胞的細胞核，形成超螺旋閉合環狀DNA(cccDNA)。CccDNA極其穩定，是病毒DNA的來源，促進病毒蛋白質的合成。以cccDNA為模板產生全長mRNA，通過DNA聚合酶復制成不完全雙鏈DNA。這種不完全雙鏈DNA能與內質網中的抗原蛋白結合，形成新的成熟的具有感染性的病毒顆粒，並釋放到血液中；也可以重新進入肝細胞核形成cccDNA。如此循環往復。
病毒復制機制與抗病毒藥物:病毒復制可分為吸附、穿透、脫殼暴露核酸、轉錄成mRNA、翻譯成病毒復制酶、以原病毒核酸為模板合成互補核酸鏈(cDNA或RNA)、以互補核酸為模板復制子代核酸、組裝成新病毒、從感染細胞釋放等階段。抗病毒藥物的作用機制是通過阻斷病毒復制過程中的某壹環節，抑制病毒復制，控制病毒感染的發生和發展。如通過抑制病毒穿透或脫衣，抑制病毒DNA或RNA的合成，抑制病毒DNA聚合酶或核酸還原酶或特異性胸苷激酶，阻止晚期mRNA和病毒蛋白的合成，誘導幹擾素，激活巨噬細胞，促進機體的非特異性和特異性防禦功能，從而達到抗病毒的作用。
判斷抗病毒治療療效的標準:
治療結束時完全緩解:即療程結束時，血清ALT恢復正常，HBeAg轉陰/HBeAg轉陽(血清轉陰)，HBV-DNA轉陰或HBsAg轉陰。
隨訪1年，持續反應:即治療結束後，停藥1年仍達到完全反應標準，無復發。
無反應:未達到上述完全反應和持續反應標準者。
1，幹擾素-α，IFN-α-α)
幹擾素-α (IFN-α)是美國美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的第壹個用於慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物，已經在臨床上使用了20多年。它是國際公認的治療慢性乙型肝炎的有效抗病毒藥物，並且公認對慢性乙型肝炎有明確的長期療效..
幹擾素α具有四大生物學效應:抗病毒、抗細胞增殖、免疫調節和抗肝纖維化。
幹擾素α的作用機制:
幹擾素α的作用機制包括兩種途徑:直接抗病毒作用和免疫調節作用。它的直接抗病毒作用是抑制乙肝病毒的復制，其主要靶點是HBV DNA。因此，有效病例不僅能抑制HBV DNA的復制，還能抑制病毒蛋白的表達，這意味著HBV和HbeAg都有可能轉陰。此外，幹擾素α通過免疫調節機制調節機體對乙肝病毒的免疫反應，輔助抗病毒作用。
幹擾素α的臨床療效:
幹擾素α的臨床作用有:抑制病毒復制，促進病毒清除；減少肝臟炎癥和壞死，促進肝細胞修復；防止或延緩肝硬化的發展；降低HBV相關肝癌的發病率；提高患者的生活質量，延長生存時間；緩解和減輕臨床癥狀。
幹擾素治療慢性乙肝的劑量為300萬~ 500萬單位，每周3次或隔日1次肌肉註射，療程為4 ~ 6個月。國外每周3次皮下註射500萬單位至654.38+00萬單位，持續4~6個月。持續反應的療效為25%~40%。
作者在深圳用幹擾素α-1b(西羅欽)300萬單位、500萬單位、10萬單位治療慢性乙肝146例，每日1次，肌肉註射7~14天，以後隔日1次，共6個月。結果:持續應答率分別為27.9%、50.0%和565，438±0.6%。與副作用相比，300萬單位組與500萬單位組相似，而654.38+00萬單位組明顯多於前兩組。綜合分析後，我們推薦500萬單位的劑量。
國內外文獻報道，幹擾素-α具有明確的遠期療效，如改善血清纖維化指標，改善肝組織學(G/S)，減少肝細胞癌的發生，提高生存率，改善生活質量。
2.抗病毒治療:核苷類似物
近十年來，核苷類似物的抗HBV效應已被廣泛研究。進入臨床試驗或已投入臨床使用的核苷類似物有兩種:壹種是脫氧胞嘧啶核苷，如拉米夫定；壹類是無環鳥苷脫氧鳥嘌呤類似物，如泛昔洛韋。本文以拉米夫定為例，介紹核苷類似物在慢性乙型肝炎治療中的應用。
拉米夫定的作用機制:
拉米夫定在HBV感染的細胞和正常細胞中代謝和磷酸化產生其磷酸鹽。磷酸鹽能抑制HBV聚合酶和逆轉錄酶，從而抑制病毒復制周期中的逆轉錄過程。同時可與胞苷壹磷酸(LTP)競爭性混合進入HBV DNA鏈，終止DNA鏈的延伸，阻斷病毒DNA的合成。而拉米夫定不能抑制和消除病毒在肝細胞內的超螺旋結構，所以停藥後病毒可能再次復制，需要長期服用才能達到持久的效果。另外，拉米夫定阻止病毒蛋白表達的作用較弱，所以HBeAg轉陰率較低。
拉米夫定的臨床療效
拉米夫定具有抑制HBV復制、促進肝功能正常化、減輕肝臟炎癥和壞死、防止或延緩肝纖維化和肝硬化進程的臨床作用。
國內外大量臨床試驗結果表明，每日服用拉米夫定100 mg，持續1~3年後，血清HBV DNA水平明顯下降，壹般在治療2~4周內，治療1年後轉陰率為70 ~ 80%。隨著HBV DNA的降低，血清ALT正常化率約為60 ~ 70%；肝組織病變改善率為50 ~ 70%；HBeAg的血清轉換率約為20%。
我國拉米夫定治療慢性乙型肝炎兩年試驗總結(《肝臟》2000年第三期)報道，拉米夫定治療1年後，E抗原陰性、E抗體陽性的發生率(血清轉換率)為8.3%；治療2年後，血清轉換率為11.5%。
病毒YMDD突變
在長期服用拉米夫定治療慢性乙型肝炎的過程中，部分患者的HBV DNA聚合酶基因發生了突變，尤其是YMDD突變。此外，YVDD和YIDD突變也會發生。
在YMDD變異體中，由於HBV DNA聚合酶與核苷酸結合區的構象變化，其對拉米夫定和核苷酸的親和力降低，對HBV復制的抑制作用解除，導致對拉米夫定產生耐藥性。
拉米夫定治療慢性乙肝，YMDD變異的發生率在各地不壹致。治療52周後(1年)，約15%~20%變異，2年以上，約30%變異。姚光碧報20.1%(18/88)(治療1年)。臺灣省廖報道為58.2%(32/55)(治療2年)。深圳周伯萍報告12.8%( 5/39)，(治療1年)。國外多中心研究報告(治療2年)的24%(81/335)。
我國拉米夫定治療慢性乙型肝炎兩年試驗總結(《肝臟》2000年第三期)報道拉米夫定治療1年和2年，病毒突變率分別為14.6%和49.7%。
三、慢性乙肝的治療策略。
慢性乙型肝炎，在臨床診斷上，是指病程半年以上的急性乙型肝炎，或原有乙肝病史或HBsAg，這次又因同壹病原體出現肝炎的癥狀、體征和肝功能異常，可診斷為慢性乙型肝炎，若發病日期不明或無肝炎病史，但肝臟組織病理學符合慢性乙型肝炎，或根據癥狀、體征、實驗室檢查和b超檢查綜合分析，也可作出相應診斷。
在病原學診斷上，是指慢性肝炎，具有下列任何壹種陽性體征(HBV感染體征)1)血清HBsAg陽性和/或HBeAg陽性2)血清HBV DNA陽性3)血清抗HBcIgM陽性4)肝內HBcAg和/或HBsAg陽性或HBV-DNA陽性。
註:HBsAg陽性6個月以上，無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷為慢性HBsAg攜帶者，非慢性乙肝。
慢性乙肝的治療目的是:1。抑制病毒復制，促進病毒清除；2.減少肝臟的炎癥和壞死，促進肝細胞的修復；3.防止或延緩肝硬化的發展；4.降低HBV相關肝癌的發病率；5.提高患者的生活質量，延長患者的生存時間；6.緩解和減輕臨床癥狀。
慢性乙肝患者的康復在於抗病毒治療清除病毒前提下的休息、飲食和綜合治療措施。
幹擾素-α (IFN-α)是目前公認的療效確切的抗病毒藥物。
同時符合以下條件者適合幹擾素α治療:1)HBV復制:HBeAg陽性，HBV-DNA陽性。2)血清ALT異常3)肝組織炎癥分級≥ G2。
幹擾素α的治療方案為:500萬單位，隔日1次(或每周3次)，療程6個月，視病情可延長至1年。
幹擾素-α治療慢性乙型肝炎的藥物經濟學成本-效果分析:
1.背景:根據近50年來國內外經濟發展的統計，無論是中國(壹個發展中國家)還是美國(壹個發達國家)，醫療衛生支出每年的增長都超過國家GDP的增長速度。雖然健康需求是社會財富和社會文化的體現，但醫療衛生費用的逐年大幅增長，必然會影響國家其他社會部門可利用的資源。因此，藥物經濟學分析引起了世界各國政府的重視。
2.藥物經濟學分析的目的:
運用經濟學分析的方法，從社會整體的角度出發，綜合考慮各種因素，使有限的藥物資源在疾病的預防和治療中得到最優化的利用，最大限度地為患者提供利益和健康。提高醫療技術的質量和增加醫療技術的效益必須與其成本相權衡。必須以其效果和效益來評價。
3.分析方法:成本決定分析；成本效益分析；成本效益分析。
4.幹擾素-α治療慢性乙型肝炎的成本-效果分析
根據文獻報道，幹擾素-α治療組HBeAg轉陰率為45.6%(對照組為9.1%)。HBsAg陰轉率為7.7%(對照組1.7%)；治療組將使肝硬化的絕對累積發病率降低13%；減少9%的失代償性肝硬化；減少4%的肝癌。在治療組，患者的估計壽命可增加3.1年，QALY可增加3.4年，終身治療費用可節省6800美元。在中國上海、北京、南寧、石家莊等四個城市的調查顯示，每65，438+0，000 HBeAg陽性的CH-B患者中，α-IFN治療優於常規治療。由此，慢性乙肝向肝硬化(代償期)的年轉換率由65，438+07%降至65，438+02.1%。124.6 30年內可以挽救生命；* * *延長壽命2188.8人年，增加2908438+0 QALY。成本效果比表明，每延長壹人年為4795元，每QALY為3529元(根據南寧市醫療收費)。結論:雖然幹擾素-α治療費用昂貴，但它超過了生命年成本。調整優質生活年度費用(QALY)；挽救每個病人生命的成本等數據的分析。有直接成本、間接成本、無形成本等綜合分析。結果表明，幹擾素-α不僅可以延長患者的預期壽命，提高生活質量，而且可以降低直接和間接醫療費用。
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