解決中藥註射劑澄明度的方法有哪些急急急急

中藥註射劑是以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方、復方制劑中提取的有效物質制成滅菌制劑，是臨床中治療急重癥的壹種較好的速效制劑。它改變了以往中醫中藥傳統的給藥方式，結合了註射劑劑量準確、療效迅速獨特的劑型優點，給臨床使用中草藥帶來了更廣闊的前景。近年來，中藥註射劑品種日益增多，使用範圍愈加廣泛，在其制備技術及質量控制等方面均有所發展與提高。但由於中藥材原料品種、產地、成分本身的復雜性，中藥註射劑的組分、劑量的特殊性及制備工藝、分析技術的限制等原因，近年來在臨床用藥中發現中藥註射劑滅菌後或在貯存過程中產生色澤變深、渾濁、沈澱、乳光、澄明度降低，甚至降低藥物療效、影響臨床使用等現象。澄明度是中藥註射劑穩定性考核項目之壹，也是評價其質量的主要指標，應該符合《中國藥典》的規定。現試分析影響中藥註射劑澄明度的因素，並提出解決辦法。 1 影響中藥註射劑澄明度的主要原因 1.1 雜質的存在中藥註射劑成分復雜，各廠家制備工藝不同，使有效成分的提取和雜質除盡有較大的差異。壹般按有效成分或有效部位組方、投料的註射液，澄明度比較好，用凈藥組方、總提取物投料的註射液由於是多種成分的混合液，壹些高分子化合物如色素、鞣質、澱粉、蛋白質、樹膠、果膠、黏液質、樹脂等以膠態形式存在於藥液中。這些高分子化合物具熱力學不穩定性及動力學不穩定性，致使中藥註射液在加熱滅菌時的高溫下及放置過程中，會因膠粒凝結而產生藥液渾濁或沈澱。例如：鞣質為多元酚的衍生物，溶於水和乙醇，具有還原性，其水溶液因加熱或長時間放置，會氧化、聚合生成不溶於水的沈澱。鞣質具收斂性，能與蛋白質形成不溶性鞣酸蛋白，肌註含鞣質的註射液，局部組織能產生硬結，並有牽引痛和壓迫痛。乳光的產生常由於含揮發油成分的水溶性較差及成分復雜，或該成分含酚、醛活性基團，遇光及空氣易被氧化聚合引起，同時尚可出現沈澱及藥液色澤變深。 1.2 pH值的改變藥液的pH值與註射液澄明度關系很大。中藥中某些成分的溶解度與溶液的pH相關，若pH不適當，則易使其穩定性下降，產生沈澱。有效成分是生物堿、有機酸、酚類、苷類的，在壹定的pH值條件下較為穩定，若pH值改變，它們的溶解度也發生改變。若pH值調節不當，藥液的堿性較強時，生物堿易析出；反之，酸性較強時，酸性成分及部分苷類易沈澱。另外，在加熱滅菌或貯存過程中，由於壹些成分易水解，如酯、苷類；壹些成分易氧化，如醛類；壹些成分易聚合，如酚類；從而產生酸性物質使溶液的pH值逐漸下降而使原已溶解的有效成分又析出。 1.3 藥液濃度過高中藥註射劑壹般濃度越高，則藥液顏色愈深，溶液中有效成分及雜質的含量也愈高。如不同濃度的復方丹參註射液在5%葡萄糖溶液中的微粒數，會隨著濃度的增加而增加。有的註射劑雖然配制時藥液可暫時處於穩定狀態，若溫度、pH值等條件出現變化，則原來已溶解的成分又析出，澄明度下降。 1.4 附加劑的使用為使中藥註射劑的穩定性增加或減少刺激等，在配制過程中常加壹些附加劑，如吐溫-80是常用的增溶劑，苯甲醇是常用的止痛劑，氯化鈉用於等滲調解，以及常加入壹些抗氧劑。如若使用不當，會產生相反的效果。例如用吐溫-80作增溶劑，如果溶液中含少量的鞣質時，因其是多羥基化合物，與吐溫-80的聚氧乙烯基可能產生絡合反應，因絡合物的溶解度小，而使其產生沈澱或渾濁；其次，註射液中加入如苯甲醇和氯化鈉均能使吐溫-80的“曇點”降低，同時加入苯甲醇和氯化鈉，二者對吐溫 -80的“曇點”降低的作用是相加的。“曇點”降低可使溶液渾濁。 1.5 配伍的變化 ①復方藥物的配伍：中藥註射劑的處方中，常有多種藥物配伍使用。在中藥復方註射劑中，各化學成分之間存在著配伍變化，又是對澄明度都會產生影響。如復方三黃註射液中，金銀花提取液中的綠原酸能與黃連、黃柏提取液中的生物堿反應，生成不溶性化合物。②與其它註射劑配伍使用：中藥註射液之間由於成分相互作用產生配伍變化。如硫酸小檗堿和復方柴胡溶液、川芎嗪註射液、魚腥草註射液等量配伍會產生沈澱。③與輸液劑配伍使用：大輸液在臨床上多被作為載體，通過靜脈滴註給藥，配伍壹種或多種藥物。其中中藥註射液與輸液配伍後，由於所含成分復雜，受pH值及貯存時間等多種因素的影響，澄明度往往會發生變化。④中西藥註射劑配伍使用：為增強療效，臨床上越來越多地將中藥註射劑與西藥如抗生素等配伍。因中藥註射劑成分復雜，和西藥配伍時，有時會產生沈澱。例如川芎嗪註射液等含生物堿的註射液和碳酸氫鈉等堿性溶液合用時，由於pH值增高使生物堿遊離產生沈澱。如維生素C由於具有酸性和具有強還原性，與中藥註射劑配伍常發生反應，使微粒數增加。氟羅沙星註射液與穿琥寧粉針劑配伍後溶液出現白色渾濁，並有沈澱析出；與雙黃連註射液配伍後溶液呈輕微渾濁。復方丹參、黃芪、路路通、參麥、刺五加、魚腥草、紅花註射劑溶於 0.9%氯化鈉中，微粒數也會增加。 1.6 生產過程中汙染中藥註射劑在生產環節若不嚴格按國家GMP生產線設計，空氣凈化不達標、或交叉汙染，單純靠最終高溫滅菌，不可能完全生產出合格產品。因為大多數細菌、黴菌、芽抱、病毒都很耐熱，需120℃、140℃，30 ～40min才能殺滅，而中草藥註射液又大都不耐熱。壹般滅菌以流通蒸氣100℃、30min對某些細菌尚不能達到殺滅作用，貯存中細菌繁殖，影響澄明度和出現熱原反應。制備用具、容器、附加劑、水等含有的金屬離子，可作為某些化學成分氧化、分解的催化劑，有的會與藥液中的壹些有效或無效的成分發生反應，形成絡合物，影響澄明度。 1.7 使用過程不當雖然使用壹次性輸液器，並經終端過濾，但現在市售壹次性輸液器對15μm以下的微粒均無明顯除去效果。切割安瓿時消毒不正確或未作消毒處理，掰開即吸，則由於安瓿內負壓，會將大量玻璃微粒吸入藥液；或針頭多次穿刺橡膠塞而使橡膠塞屑脫落。2 提高中藥註射劑澄明度的方法 2.1 去除雜質 ①合適的提取純化方法：根據主要成分的性質，采取合適的提取純化方法和操作工藝去雜和制備註射劑。如有效成分是揮發油，可用揮發油提取器提取出揮發油層，用這種方法易提純，方法簡單，澄明度好，或用水蒸汽蒸餾法分離出揮發油層。當有效成分是水溶性的如生物堿鹽、苷類、有機酸鹽、氨基酸，可用水提醇沈法；醇溶性成分的可用醇提水沈法。②熱處理冷藏法：中藥註射劑藥液中所含高分子化合物膠體可在註射液灌封前，采用流通蒸汽100℃或熱壓處理30min，再冷藏放置壹定時間，加速藥液中膠體雜質凝結，濾過，除去沈澱後再灌封的熱處理冷藏法，提高中藥註射劑澄明度。③超濾法：超濾能定額地除去藥液中的大分子雜質，中藥註射液中諸如黃酮類、生物堿類、總苷類等成分，分子量均在1000以下，因此，用1～3萬分子量的超濾膜超濾，註射液澄明度可改善，且有效成分較其他精制方法損失少。 2.2 調節合適的pH值每壹種註射劑都在壹定的pH值範圍內比較穩定。因此，可根據藥物的性質調節其穩定的 pH值。壹般有效成分是堿性的(如生物堿)，藥液宜調至偏酸性(pH4～5)；有效成分是酸性的(如有機酸)或弱酸性的(如蒽醌類)，藥液宜調至偏堿性(pH7.5～8.5)。如苦參總堿註射液，在pH4.2時最穩定，澄明度好，雖經70℃放置 50日含量無下降，用恒溫加速法預測有效期3年。此外，漢肌松註射液(pH4.5～6)、鹽酸川芎嗪註射液(pH2～3)、益母草註射液(pH5～6.5)、積實註射液(pH4～5)、黃芩註射液(pH7.5～8)、何首烏註射液(pH7～8)較為穩定。可加入適宜的pH調節劑調節溶液的酸堿度。 2.3 合理配伍在配伍使用之前，最好能先做交叉配伍試驗。確實需要中藥針劑與西藥配伍治療時，應註意選擇藥品說明書中規定的輸液，註意配液方法和配制順序、加藥方法。有的可改變混合次序而避免沈澱；或將溶液適當稀釋後再混合。 2.4 合理選用附加劑合理選用助溶劑、增溶劑增加藥物的溶解度；加入適量的抗氧劑防止藥物的氧化、分解、聚合；通入惰性氣體如N2驅除氧氣防止氧化反應的發生；加入金屬絡合物如EDTA除去微量的金屬離子；采用合適的助濾劑如針用活性炭、滑石粉、濾紙除去多余的揮發油從而消除乳光現象。 2.5 嚴格控制生產必須嚴格按GMP要求，無菌操作，盡量避免汙染；使用SDA規定的丁基橡膠塞。 2.6 使用時的條件輸液器、註射器等都需選用信譽好的廠家的合格產品；病房中要減少人流、物流和保持地面清潔。