0簡介
常規劑型的藥物經過靜脈、口服或局部註射後，分布在全身，真正到達治療靶區的藥物量只是劑量的壹小部分，而大部分藥物分布在非靶區不僅沒有治療作用，還會帶來毒副作用。因此，開發藥物新劑型已成為現代藥學發展的壹個方向，其中靶向給藥系統(TDDS)已成為藥學研究的熱點[1]。TDDS指的是壹種新的藥物輸送系統，可以將藥物集中並定位在患病的組織、器官、細胞或細胞中。靶向制劑具有療效高、用藥量少、毒副作用小的優點。理想的TDDS應該在靶器官或作用部位釋放藥物，同時全身攝入量很小，不僅可以提高療效，還可以降低藥物的毒副作用。TDDS要求藥物到達靶器官、靶細胞甚至細胞內結構，並要求壹定濃度的藥物停留較長時間才能發揮藥效。壹個成功的TDDS應該具備三個要素:局部累積、藥物控釋、無毒和可生物降解。靶向制劑包括被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學靶向制劑。目前，實現靶向給藥的方法主要有載體介導法和受體法。
1載體介導的靶向給藥
常用的靶向給藥載體是各種微粒。微粒遞送系統具有被動靶向性能。有機藥物通過微粉化可以提高其生物利用度、均勻性、分散性和吸收性，並改變其體內分布。微粒遞送系統包括脂質體(LS)、納米顆粒(NP)或納米膠囊(NC)、微球(ms)或微膠囊(MC)。細胞、乳劑等。顆粒靶向各器官的機制是網狀內皮系統(RES)富含吞噬細胞，壹定大小(0.1~3.0微米)的顆粒可作為異物被吸收入肝脾。較大的顆粒(7~30微米)不能通過毛細血管床過濾，機械性地滯留在肺部。小於50納米的顆粒可以通過毛細尖進入骨髓。
肝臟疾病，如肝癌、肝炎等，是常見病、多發病，但目前藥物的治療效果並不理想。究其原因，藥物本身在藥理學上並不理想，也是藥物不能有效輸送到肝臟病變部位的壹個重要原因。壹些抗腫瘤、抗肝炎藥物可制成微粒，給藥後可增加藥物的肝臟靶向性。米托蒽醌白蛋白微球(DHAQ BSA MS)的體內分布研究發現，當給藥20分鐘時，DHAQ BSA MS和米托蒽醌(DHAQ)在小鼠體內的分布有顯著差異。大約80%的DHAQ BSA MS集中在肝臟中，而超過85.9%的DHAQ在血液中[2]。張莉等人[3]研究了去甲斑蝥素(NCTD)微乳的形態、粒徑分布和生物安全性。研究了NCTD微乳及其註射液在小鼠體內的組織分布。結果表明，與NCTD註射液相比，NCTD微乳在壹定程度上增強了藥物的肝靶向性，減少了藥物在小鼠腎臟的分布，延長了藥物在小鼠體內的循環時間。關於肝靶向納米粒和納米膠囊制劑已有許多報道。抗癌藥物如氟尿嘧啶、阿黴素、羥基喜樹堿、瑞香狼毒B、環孢素等均已制成納米靶向制劑[4]。王建宏等[5]采用兩步法制備米托蒽醌明膠微球，占總量的87.36%，粒徑範圍為5.1 ~ 25.0μ m，與原藥相比，體外釋藥時間延長了4倍。小鼠體內分布試驗表明，米托蒽醌明膠微球具有明顯的肺部。靶向效率提高3~35倍，在肺中的藥動學行為可用壹室開放模型描述，平均滯留時間延長65438±00h，在納米粒表面包裹親水性表面活性劑或化學連接聚乙二醇或其衍生物，可降低與網狀內皮細胞膜的親和力，從而避免網狀內皮細胞的吞噬作用。提高納米顆粒對腦組織的靶向性。Gulyaev等[6]以生物可降解材料氰基丙烯酸丁酯為載體，吐溫80為包裹材料制備阿黴素納米粒。結果顯示，阿黴素在大腦中的濃度比對照組高60倍。壹些不能通過血腦屏障的易分解肽或藥物(如darragon、loperamide和curculine)，通過制作吐溫80包裹的可生物降解納米粒，在動物體內取得了壹定的靶向治療效果[7]。研究表明，顆粒大小是影響顆粒進入骨髓的關鍵因素。顆粒越小，就越容易進入骨髓。彭等[8]制備了不同粒徑的柔紅黴素納米粒，通過小鼠尾靜脈給藥。小粒徑組骨髓中柔紅黴素的濃度為65438±0.58倍於大粒徑組(425±75)nm。腫瘤浸潤、化療藥物或嚴重感染會抑制骨髓。研究表明。如人粒細胞集落刺激因子(GCSF)和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)能促進骨髓細胞的自我更新、分裂和增殖，提高其活性。使用骨髓靶向載體可以改善藥物在骨髓中的分布，避免血象不良反應。Gibaud等人[9]用聚氰基丙烯酸異丁酯和異己基納米顆粒作為載體攜帶GCSF，改善了其在骨髓中的分布。
基因治療是壹種特定的靶向治療。基因治療是通過基因轉移技術將外源重組基因或核酸導入人類靶細胞，糾正基因缺陷或異常表達。作為基因載體，納米粒子具有壹些顯著的優勢。納米顆粒可以包裹、濃縮和保護核苷酸免受核酸酶的降解。比表面積大，具有生物親和性，易於在其表面偶聯特異性靶向分子，實現基因治療的特異性；在循環系統中的循環時間明顯長於普通顆粒，在壹定時間內不會像普通顆粒那樣迅速被吞噬細胞清除；緩慢釋放核苷酸，有效延長作用時間，維持有效的產物濃度，提高轉染效率和轉染產物的生物利用度；代謝物少，副作用小，無免疫排斥。
2受體介導的靶向給藥
利用細胞表面的受體設計靶向給藥系統是最常見的主動靶向給藥系統。ASGPR是壹種跨膜糖蛋白，存在於哺乳動物肝實質細胞中。其主要功能是去除唾液糖蛋白和雕亡細胞並去除脂蛋白。發現ASGPR能特異性識別N-乙酰半乳糖胺、半乳糖和乳糖。利用這些特性，壹些外源功能物質經過半乳糖等修飾後，可以定向轉移到肝細胞中。Lee等人合成了壹個三分支的N-乙酰半乳糖胺糖簇YEE，其對肝細胞的結合能力是乙酰半乳糖胺單糖的654.38+10萬倍。我們研究了半乳糖苷修飾的拉米夫定棕櫚酸酯固體脂質納米粒的肝靶向性。其靶向效率為4.66，比未修飾的納米粒子[10]提高了3.7倍。該藥物通過與大分子載體連接，然後將其半乳糖化，可以產生更好的肝靶向作用。如果能將藥物直接半乳糖化，可以簡化偶聯環節，提高靶向效率。對於蛋白類藥物，很容易實現。蛋白質或多肽(分子量在壹定範圍內)與半乳糖連接後可能成為受體結合的肝靶向物質。小分子物質能否通過相似的途徑靶向肝臟取決於很多因素，如糖和藥物的密度、分子量、攝取屏障等。小分子藥物以* * *價與乳糖或半乳糖相連，初步揭示其靶向性不好，機制和可行性有待進壹步探索。
半乳糖化殼聚糖(GC)與質粒pEGFPN1混合制備納米膠囊復合物，體外轉染SMMC7721細胞。將含有1 mg質粒的納米膠囊經肝動脈和門靜脈註射到狗體內。實驗結果表明半乳糖化殼聚糖具有較高的體外轉染率和犬肝靶向性。可作為肝靶向基因治療的載體[11]。大多數腫瘤細胞表面葉酸受體的數量和活性明顯高於正常細胞。葉酸作為靶向淋巴系統或腫瘤細胞的放射性核素的載體已被廣泛研究，葉酸還被用作靶向腫瘤細胞的抗腫瘤藥物的載體[12]。
表皮生長因子受體(EGFR)是壹種跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1編碼，是erbB受體家族之壹。EGFR在許多腫瘤中高度表達，如膠質母細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巢癌和胸腺上皮癌。針對EGFR盛產的惡性腫瘤，方華生等[13]
抗體介導的靶向藥物遞送
單克隆抗體是壹種良好的藥物靶向載體，可以交聯或吸附到藥物載體(如脂質體、納米粒、微球、磁性載體等)上。)或具有自身抗體(如紅細胞)的藥物或抗體與細胞毒分子形成結合，避免其對正常組織的毒性，選擇性發揮抗腫瘤作用。徐鳳華等人[14]使用己二酸二酰肼制備腙連接的聚谷氨酸表阿黴素。然後將其與單克隆抗體交聯制備偶聯物。該偶聯物較好地保留了抗體活性，其體外細胞毒性略低於遊離藥物，但表現出單克隆抗體對靶細胞的選擇性殺傷作用，為其進壹步制備細胞靶向腫瘤化療藥物奠定了基礎。
CMA676用於治療白血病，由人源化單克隆抗體hp 67.6和刺孢黴素的新型抗腫瘤抗生素N-乙酰γ衍生物偶聯而成[15]。CMA676與CD33抗原結合後，抗原抗體復合物迅速內化，進入細胞後，水解釋放出刺孢黴素衍生物。通過以序列特異性的方式與DNA雙螺旋的凹槽結合，轉移脫氧核糖環中的氫原子，從而斷裂DNA雙鏈，誘導細胞死亡[16]。EGFR MAB可直接作用於EGFR的胞外配體結合區，阻斷配體的結合，如IMCC225、ABXEGFR、EMD55900，並能抑制細胞生長和存活率。曲妥珠單抗可誘導細胞雕亡並抑制血管生成。曲妥珠單抗作用於erbB2的細胞外區域，已被FDA批準用於治療轉移性乳腺癌[17]。IMCC225能增強細胞毒藥物和放射治療的效果。IMCC 225和TPT的組合可用於進行人結腸癌移植的裸鼠。可以提高其存活率[18]。由第四軍醫大學與成都華神集團有限公司合作研發的治療肝癌新藥I [〔13lI〕美妥昔單抗註射液，近日獲得國家美國食品藥品監督管理局頒發的生產編號，即將上市。它是世界上第壹個專門用於治療原發性肝癌的單克隆抗體導向的同位素藥物。
4.制成前藥。
壹些藥物與適當的載體反應制備前藥。給藥後，藥物將在特定部位釋放，從而達到靶向給藥的目的。大腦是人類高級神經活動的指揮中心，也是神經系統中最復雜的部分。然而，由於血腦屏障的存在，大多數治療藥物不能有效地透過血腦屏障。它含有OH、NH2，在COOH結構中脂溶性差的藥物可以通過酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、環化等化學反應制成脂溶性高的前藥。進入中樞神經系統後，其親脂性基團通過生物轉化釋放活性藥物。張誌熔等[19]合成了3′，5′二辛基氟苷並制備了其藥體。小鼠靜脈註射後，用HPLC測定藥物含量。
結腸中有大量的細菌，可以產生許多獨特的酶系統。許多高分子材料在結腸中被這些酶降解，但由於缺乏相應的酶，這些高分子材料在胃和小腸中不能被降解，這就保證了藥物在胃和小腸中不被釋放。例如多糖、果膠、瓜爾膠、偶氮聚合物和α，β，γ環糊精都可以作為結腸給藥系統的載體材料。偶氮前藥是通過還原偶氮鍵制備的。柳氮磺胺吡啶由5氨基水楊酸(5ASA)和磺胺吡啶以偶氮鍵連接而成。口服後在結腸釋放，起到5ASA治療潰瘍性結腸炎的作用。可減少胃腸道吸收引起的全身不良反應。5ASA還通過偶氮雙鍵與非生理活性聚合物制成前藥[20]。糖皮質激素與多糖[21]和環糊精[22]相連，口服後可在結腸內釋放藥物，可用於治療結腸炎。我們合成了果膠酮[23，24]。進行了體外和體內評價。結果表明，該前藥在不同pH環境下結構穩定，只能被結腸果膠酶特異性降解，釋放KP，發揮治療作用。還可以利用結腸pH值的差異和時滯效應來設計結腸靶向給藥系統[25]。
5化學轉移系統
化學給藥系統(Chemical delivery system，CDS)是壹種通過生理屏障將藥物轉運至靶位，然後通過生物轉化釋放藥物的給藥系統。CDS通常將含有OH、NH2、COOH結構的藥物的化合價連接到二氫吡啶載體(Q)上，藥物(D)與二氫吡啶結合成為DQ綴合物。建立了二氫吡啶-二氫吡啶鹽氧化還原腦靶向給藥系統。Chen等人[26]設計了Tyr Lys腦靶向CDS並評估了其功效。TyrLys是由L-氨基酸橋接靶向劑1，4-二氫胡蘆巴(含吡啶結構)在C-末端及其全身制成的。通過被動擴散機制，1，4二氫胡蘆巴堿被酶催化轉化為季銨鹽，並殘留在腦內。小鼠甩尾實驗證明Tyr Lys CDS作用時間明顯延長。Mahmoud等[27]將吸電子的羧甲基連接到氮原子上，構建了壹種新的二氫吡啶載體介導的腦定向給藥系統(N羧甲基1，4二氫)。
靶向給藥的研究仍然面臨許多實質性的挑戰:提高藥物在靶組織中的生物利用度；提高TDDS對靶組織和細胞的特異性；從而使生物大分子更有效地在作用靶點釋放並進入靶細胞；體內代謝動力學模型；質量評價項目和標準、體內生理功能等問題是研究的重點。隨著靶向給藥系統研究的深入，新的靶向給藥途徑和新的給藥方式會不斷出現，遇到的問題也會逐步得到解決。靶向給藥的研究不僅具有理論意義，而且將產生明顯的經濟效益和社會效益。
參考
〔1〕 Theresa MA，Pieter RC。藥物輸送系統:進入主流。科學，2004；303(5665):1818-1822.
錢文張誌熔。肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究[J].Acta藥房，1997；32(1):72-78.
張，錢，。肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕。Acta Pharm Sin，1997；32(1):72-78.
張莉，向東，洪倩，等.去甲斑蝥素肝靶向微乳的研究[J].美國藥學學報，2004；39(8):650-655.
張磊，向丹，洪誌，等.去甲斑蝥素微乳的肝靶向性研究[J].藥學學報，2004年；39(8):650-655.
韓勇，易。納米粒肝靶向機制的研究進展[J].中國藥師，2002；5(12):751-752.
韓Y，易。納米粒肝靶向機制的研究〔J〕。中國制藥，2002年；5(12):751-752.
王建宏，陸斌，徐佩玲，等.肺靶向米托蒽醌明膠微球的研究[J].藥學雜誌，1995；30(7):549-555.
王，陸波，徐鵬，等.肺靶向米托蒽醌明膠微球的研究[J].Acta Pharm Sin，1995；30(7):549-555.
〔6〕 Gulyaev AE，Gelperina SE，Skidan IN，等.聚山梨酯8o包衣納米粒顯著轉運多柔比星進入大腦〔J〕藥物研究，1999；16(10):1564-1569.
〔7〕 Ramge P，Unger RE，Oltrogge JB，等. Polysor bate塗層增強人和牛原代腦毛細血管內皮細胞對聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)納米粒的攝取〔J〕歐洲神經科學雜誌，2000年；12(6):1931-1940.