關於張居正之死，記載他死亡的文獻資料很多，但說明其死因的材料卻不見。下面這條可信度是最高的，下面這條說張居正是中毒死的。
萬歷十年三月，張居正因病重向萬歷皇帝請得病假以後，給山東巡撫楊俊民寫了壹封信，介紹了自己的身體狀況。
賤恙壹向不以痔治，遷延十有余年，故病日深。近訪得壹名醫，仰蒙勝恩賜假治療，乃得去拔去病根。今病雖除，而血氣虧損，脾胃虛弱，不思飲食，四肢無力，寸步難移，揆之生理，尚屬艱難。
到了該年五月，張居正在給他的恩師徐階信中，又再次提到了他的病情。
賤恙實痔也，壹向不以痔治之，蹉跎至今。近得貴府醫官趙裕治之，果拔其根。但衰老之人，痔根雖去，元氣大損，脾胃虛弱不能飲食，幾於不起。
從上述兩封信中，我們大概可以知道，張居正得痔瘡這個病已經不是壹年兩年了，而是有十余年之久。到了萬歷十年，才訪得名醫按治療痔瘡的方法，拔去病根。但因為年事已大，治療過後，身體異常虛弱。
張居正死於1587年，史書上雖然沒有留下趙裕為張居正治療痔瘡的過程和方法，但我們可以參照1617年成書的《外科正宗》裏痔瘡的治療方法，書上使用的治療方法和趙裕使用方法應該是壹樣的。
“諸痔斷其根，必須枯藥”，當時對痔瘡的治療，不像今天可以直接切除，而是用壹種枯痔散的藥物塗在病處，令其自行幹枯壞死並脫落。
“凡療內痔者，先用通利藥蕩滌臟腑，然後用喚痔散塗之肛門內...早午晚每日三次...輕者七日，重者十壹日”
那枯瘡散是什麽呢？“枯痔散內用白礬，蟾酥輕粉***砒霜。再加童子天靈蓋，枯痔方中效豈凡。”砒霜大家都知道了，有劇毒，其余白礬、蟾酥、輕粉也都是有毒物質。換言之，趙裕就是在張居正的病患處塗上了各種有毒物質，而且每日三塗，時間長達半個月之久。
直腸的黏膜是有吸引能力的，這些劇毒藥物由此進入張居正的體內，他才會“脾胃虛弱，不思飲食，四肢無力，寸步難移”，這也符合砒霜中毒的癥狀。因此張居正之死，是體內攝入了過多的砒霜等有毒物質從而中毒而死。
擴展資料：
還有其他文獻也記載了張居正之死。
壹、明代大才子、大文字王世貞所著《嘉靖以來首輔傳》
居正則亦已病矣，病得之，多禦內而不給，則日餌房中藥，發強陽而燥，則又飲寒劑，泄之其下成痔，而脾弱不能進食。使醫治痔以效，尋下雍口而不能暢，不獲已，復用寒劑泄之，遂不禁去。若脂膏者，而大腸亦遂出，日以嬴削。上，時下諭問疾，大出金帛，以為醫藥資，凡四閱月，竟不愈。
王世貞在他的書中，根據他花錢從張居正仆人得到的壹手情報，說張居正是因為妻妾過多，縱欲過度，濫服春藥，最終導致患上痔瘡，經過治療以後，身體情況愈下，不到4個月就死了。
二、沈德符在其《萬歷野獲編》裏，又進壹步指出張居正所服房中藥為“海狗腎”
媚藥中又有膃肭臍，俗名海狗腎……昔張江陵，末年以姬侍多，不能遍及，專取劑藥，終以熱發。嚴冬不能貂帽，百官冬月雖承賜命 耳，無壹人敢禦，張竟以此病亡。
和王世貞的觀點壹樣，沈德符也記載了張居正因服食春藥導致體內燥熱，然後染上痔瘡而死的說法便成了民間野史軼聞的主要說法。
王世貞雖然是張居正的同科好友，兩人關系並不融洽。張居正當權之時，本想起用王世貞，但王世貞卻“不甚親附”。隨後，王世貞又因為其他事情得罪了張居正，被調到南京擔任刑部右侍郎。明朝的南京朝廷是閑職，有名無實，王世貞於是“稱疾不去”。因此王世貞對張居正是有怨氣的，所以在寫張居正傳時可能會有失偏頗。
至於沈德符著《萬歷野獲編》時，張居正已被萬歷皇帝清算，成了反面例子，不少人都往他身上潑臟水已取悅皇帝。沈德符隨父親居於北京，每天耳濡目染，張居正的形象在他心中難免是負面的。
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