唐朝在西域建立安西都督府後，從絲綢之路貿易中獲得的利益激起了吐蕃的欲望，於是煽動某諸侯國背叛唐朝，不斷在這壹帶用兵。公元667年，曼松芒贊執掌大權後，推進領土占領，公元670年攻占安西都督府所在地龜茲，使安西四鎮無法運作。武則天讓監軍李弘命令薛率領五萬大軍攻打吐蕃，收復被占領的吐谷渾地區。與此同時，圖凡大相(藏官首領)的弟弟秦陵也率領40萬大軍北上。唐軍長途跋涉的士兵水土不服。薛令郭引輜重兵約二萬人，修築防禦工事，自己則引其余三萬人輕裝突襲，迎擊吐蕃軍。
吐蕃人雖寡不敵眾，但分別防守多個地區，唐軍戰鬥力不弱。所以采用這種輕襲方式是個漂亮的問題，同時也可以讓後方的輜重部隊進退自如，不會給作戰部隊帶來負擔。因此，當薛在兩河口遭遇吐蕃軍時，打了對方壹個措手不及，大獲全勝。然後唐軍順勢攻破烏海城。然而，郭並沒有按照薛的吩咐行事。不久，薛帶頭，他做了壹個良好的索賠，並帶領部隊前進。沒到烏海城與薛會師就被二十萬吐蕃軍圍困，糧草盡失。沒有糧草供應的薛被迫與吐蕃軍隊展開決戰。雖然前期損失慘重，但吐蕃軍仍有30余萬兵力，被薛擊敗的只有3萬人。
但吐蕃軍隊也損失慘重，於是秦陵與薛媾和，唐軍得以退兵，薛也因為戰亂暫時被革職為文官。