FDA批準化療聯合PD-L1抑制劑atezolizumab作為小細胞肺癌的壹線治療，navuzumab和pabolizumab作為小細胞肺癌的單藥三線治療。自此，免疫檢查點抑制劑進入了小細胞肺癌的治療階段。幾十年不變的治療策略終於改變了。
小細胞肺癌有其自身的免疫學特點和分類。首先，小細胞肺癌的腫瘤突變負荷高，已被證明可以預測免疫治療的效果。鑒於小細胞肺癌對化療的敏感性，可促進免疫抗原的釋放，增加T細胞反應，這是小細胞肺癌免疫治療與化療結合的理論基礎之壹。
回顧性研究發現，免疫治療前樣本中浸潤性T細胞越多，治療效果越好。如果在小細胞肺癌患者中細分，調節性T細胞與未進展患者的更好預後相關。CD45記憶性T細胞與腦轉移患者較長的生存率相關。與伴有神經源性PNs的小細胞肺癌患者和伴有內分泌副腫瘤綜合征(PNS)的小細胞肺癌患者及無副腫瘤綜合征的小細胞肺癌患者相比，伴有神經源性PNS的小細胞肺癌患者PD-1/PD-L1的相互作用評分明顯較高，CD4和CD8的浸潤有增加的趨勢，浸潤率較高，OS改善。在廣泛的患者中，高PD-L1的患者具有更好的臨床結果。綜上所述，SCLC的腫瘤免疫浸潤與較好的治療效果有關。
初步臨床試驗發現，80%的SCLC腫瘤的PD-L1染色少於1%。這與SCLC中腫瘤突變的高負荷不壹致，提示SCLC腫瘤具有不依賴於PD-1/PD-L1的免疫逃逸方式。因此，我們需要更多地了解小細胞肺癌的免疫微環境。
SCLC細胞可分為四種主要的分子亞型。這些亞型可以通過RNA測序獲得:
1.SCLC-A，具有高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表達。
2.SCLC-N，高水平的神經源性分化因子1(NeuroD1)是其特征。
3.SCLC-Y，表達轉錄激活因子YAP1。
4.SCLC-P，POU2結構域的表達，2類轉錄因子3 (POU2F3)。
未來的研究應闡明這些SCLC亞型與免疫生物學特性之間的關系，並考慮選擇特定分子亞型的前瞻性臨床試驗設計。
最初的III期臨床試驗嘗試使用ipilimumab(CTLA-4單克隆抗體)聯合化療與單純化療相比，結果並不理想。2016的這項研究得出結論:免疫治療聯合化療中的OS、PFS和ORR沒有改善。
然後，20138，IMPower133曝光了。IMpower133是壹項國際性、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期試驗，旨在評估卡鉑和依托泊苷中加入阿替唑珠瑪(商品名TecentriqPD-L1單克隆抗體)後壹線治療的有效性和安全性。這項研究* * *招募了403名新治療的ES-SCLC患者。結果是OS和PFS都提高了，但ORR還是沒有區別。然而，19年3月，18，羅氏宣布FDA批準Tecentriq聯合化療(卡鉑和依托泊苷)用於廣泛小細胞肺癌的壹線治療。
2019的裏海測試更進壹步。患者被隨機分為三組:
1.durvalumab(PD-L1單克隆抗體)+Tremelimumab(CTLA-4單克隆抗體)+化療，化療4個周期後繼續durvalumab treme直至進展；
2.durvalumab？+化療，化療4個周期後，繼續使用durvalumab直至進展；
3.化療4-6個周期。
在durvalumab組，患者接受最多4個周期的化療，而化療組允許最多6個周期的化療和預防性顱內照射。與單純化療相比，durvalumab聯合化療可以顯著改善患者的OS，這種臨床獲益具有統計學意義。與單純化療的OS(10.3個月)相比，聯合化療的OS達到13.0個月。不僅OS有所提升，ORR也有優勢(79.5%vs70.3%)。值得註意的是，IMPower133的實驗與裏海略有不同，是非盲性的，允許使用順鉑，但兩個實驗的存活數據幾乎相同。
這些結果表明，PD-1或PD-L1的前期化療加ICI是ES-SCLC患者的成功治療策略。約10%的SCLC患者會發生PNS(副腫瘤綜合征)，神經系統的PNS被認為是自身免疫後遺癥。考慮到自我模擬激活的可能性，在接受IMPER133或CASPIAN聯合化療的患者中，未觀察到PNS或其他3或4級不良事件的顯著增加。此外，其他治療相關不良事件的類型和發生率與ICIs聯合化療的非小細胞肺癌患者相似。
兩個壹線維持治療的臨床試驗結果並不令人滿意。在2018的壹項單臂II期試驗中，K類藥物用於化療後維持治療，但PFS、OS和ORR無明顯改善。隨後，在2019的三臂III期試驗CheckMate451中，與O藥聯合ipilimumab、O藥單獨和安慰劑用於維持治療相比，OS和PFS無明顯改善，但在亞組分析中，化療後5周內使用navuzumab的患者OS有所改善，提示化療後短時間內暴露腫瘤抗原可提高免疫治療的效果。
之前的NCCN並沒有對小細胞肺癌的三線或後線治療提出具體建議，而是建議將參與臨床試驗作為首選。現實世界的研究數據表明，接受各種三線治療的小細胞肺癌患者的客觀緩解率(ORR)、中位緩解持續時間(DOR)、中位總生存期(OS)和1年生存率分別為21.3%、2.6個月和4.4個月。
根據CheckMate 032的數據，FDA批準Nivolumab用於三線或壹線後小細胞肺癌的治療。CheckMate 032是壹項1/2期、多中心、開放性研究。nivolumab和nivolumab加ipilimumab在治療SCLC或其他以前接受過化療的晚期/轉移性實體瘤中進行了比較，無論其PD-L1水平如何。在109名接受三線或更晚三線nivolumab單藥治療的患者中，ORR為11.9%。中位PFS為65438±0.4個月，中位OS為5.6個月。
CheckMate331是壹項III期臨床研究，比較了Nivolumab (O)和二線化療治療小細胞肺癌的療效。對於整個患者，藥物與化療的中位OS為7.5個月比8.4個月，HR為0.86。這壹結果也宣告了O型藥物對小細胞肺癌的二線治療失敗。ORR:對於整個患者，藥物與化療的O值為13.7%vs16.5%。O藥治療有效率低於化療組，O藥使用無進展時間低於化療組。
KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已經證明，PD-1單克隆抗體Pabolizumab (Keytruda)單壹療法在先前治療的廣泛小細胞肺癌患者中顯示出抗腫瘤活性。在Keynote028中，患者接受K藥10mg/kg，q2w；在keynote158中，患者接受K藥200mg，q3w。兩項研究中，***83例符合療效分析(keynote158，n = 64註釋記號028，n=19).KEYNOTE-028僅包括腫瘤細胞免疫浸潤且PD-L1 ≥ 1%的聯合陽性評分(CPS)的患者。在24例復發小細胞肺癌患者中，ORR為33%，中位PFS為65438±0.9個月，中位OS為9.7個月。Keynotes -158包括107名復發小細胞肺癌患者，ORR為18.7%，中位PFS為2個月，中位OS為9.1個月。
IFCT-1603是壹項隨機II期臨床試驗，旨在評估壹線鉑-依托泊苷化療後阿替唑單抗在小細胞肺癌中的作用。阿替唑單抗的中位無進展生存期為65438±0.4個月，化療的中位無進展生存期為4.3個月。兩組的總生存率沒有顯著差異。中位總生存期分別為9.5個月和8.7個月。阿替唑單抗單藥治療復發性小細胞肺癌療效不明顯。
綜上所述，雖然采用免疫療法的三線治療有優勢，但是二線治療試驗失敗了。因此，FDA批準ICI單藥治療，包括O或K類藥物，僅用於三線或以後使用。
認為該指標可能是ICIs反應的預測性生物標誌物，無論是在壹線治療和維持治療中，還是在SCLC患者的二線或晚期治療中。腫瘤細胞或免疫細胞上PD-L1表達≥1%或≥5%的患者，與化療+安慰劑組相比，OS無明顯改善。PD-L1在腫瘤和免疫細胞中的表達
PD-L1的表達也在二線或晚期復發性ICI患者中進行了評估。在CheckMate 032，O單藥治療組中，PD-L1≥1%患者的ORR為38%，而PD-L1 : 1%的腫瘤表達PD-L1，排除了評估其預測價值的可能性。
keynotes -028中CPS ≥1%為K藥物治療的納入標準。這些患者的ORR為33%。調查單壹藥物K療效的試驗，包括CPS低至0%的患者(CPS的評價方法同KEYNOTE-028)。將患者分為兩組:CPS≥1% (n = 42)和CPS
來自不同組織的實體瘤患者的腫瘤材料分析報告顯示，在接受K藥物治療的KEYNOTE-028例患者中，包括8例小細胞肺癌患者，TIL標記物與ORR和中位PFS相關。這個TIL標記基於18基因的RNA表達。然而，由於小細胞肺癌患者數量有限，很難對該標誌物在小細胞肺癌患者中的預測效用得出具體結論。
目前為止患者數量很少，需要進壹步核實。
在032將軍會中，匹配的血液和預處理的腫瘤樣本用於評估TMB。使用全外顯子測序(WES)來定量TMB，
在IMPower 133中，與僅接受化療的患者相比，254例無肝轉移患者接受化療加阿替唑單抗，OS獲益具有統計學意義(中位OS分別為16.8個月和11.2個月)。當評估化療加伊普利姆單抗和化療單獨治療新診斷的ES-SCLC III期RCT的療效時，OS未發現有無肝轉移的顯著差異。在chemmate 331中，再次觀察到364例無肝轉移的復發小細胞肺癌亞組。與化療相比，O藥組OS明顯改善。
免疫治療位點列表:免疫檢查點抑制劑(抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)、抗細胞毒性T淋巴細胞蛋白4 (CTLA-4)、抗LAG3抗體和抗TIM3。設計了雙特異性抗體(例如，針對CD3+DLL3或PD-1加TIM3)、T細胞療法(例如，針對DLL3的CAR-T)、腫瘤疫苗、抗增殖劑(AKT抑制劑)和DNA損傷修復療法(ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、ATR抑制劑和WE1抑制劑)。雙特異性T細胞接合器；DC，樹突狀細胞；T細胞受體。
TMB顯示了作為反應速率和OS的預測值的壹些價值。分析材料(腫瘤和血液)和分析技術(WES和靶向基因檢測)之間的差異至關重要；因此，TMB仍然是進壹步研究的潛在預測因子。
SCLC的挑戰仍然是獲得足夠的組織用於實體腫瘤材料的分析。目前，其他潛在的預測生物標誌物，如腫瘤基質中PD-L1的表達，CTCs和TIL標記物，僅在壹小部分患者中進行了評估，因此排除了對其預測價值得出可靠結論的可能性。同樣，在指導使用ICIs時，應仔細解釋是否存在肝轉移，因為這種預測因子的有效性僅在亞組分析中進行過評估。PD-L1+腫瘤突變負荷+其他不確定因素等多個參數的組合，可能提供最佳的治療策略。
盡管SCLC患者的免疫治療取得了進展，但在確定最佳治療策略和預測生物標誌物以及為ICIs疾病進展的患者制定有效的治療策略方面，仍有大量的研究工作要做。