“以毒攻毒”語出宋·羅泌《路史·有巢氏》：“而劫痼攻積，巴菽殂葛，猶不得而後之，以毒攻毒，有至仁焉。”指用毒藥來治療毒瘡。比喻用不良事物或本身的矛盾反對不良事物，或用惡毒手段來對付惡毒的手段。明·陶宗儀《輟耕錄·骨咄犀》：“骨咄犀，其性至毒，而能解毒，蓋以毒攻毒也。”明·馮夢龍《醒世恒言·陳多壽生死夫妻》：“今日服了毒酒，不意中，正合了以毒攻毒這句醫書，皮膚內進出了許多惡血，毒氣泄盡，連癩瘡也漸漸好了。”清·張集馨《道鹹宦海見聞錄·道光二十二年》：“漳屬向以若輩能知盜線，故編入營，以毒攻毒，其中亦有流弊。”
《說文解字》中對第壹個“毒”字的解釋如下：“毒，厚也，害人之，往往而生，從毒。”可見此“毒”可指藥物，通常指毒性較劇烈的藥物。王冰註：“能攻其病，謂之毒藥。”
《類經》曰：“毒藥，謂藥之峻烈者。”亦可指治病的方法、手段。
《說文通訓定聲》：“毒假借為督。”“督”與“治”通義。攻，治也，除指攻下、瀉下外，還可泛指壹些特殊的治療手段，與補法相對。活血化瘀、破血消、軟堅散結、蕩滌逐痰、通裏攻下、破積導滯等都可稱為“攻”法。
《周禮·天官》：“凡療瘍，以五毒攻之。”
《醫學源流論》：“實邪之傷，攻不可緩，用峻厲之藥。”可為例證。其他療法亦然。如《靈樞·癲狂》言：“左強者攻其右，右強者攻其左，血變而止。”
《傷寒論·辨太陽病脈證並治》：“微數之脈，慎不可灸，因火為邪，則為煩逆，追虛逐實，血散脈中，火氣雖微，內攻有力。”而第二個“毒”既指疾病險惡，進展迅速，病情危重的壹類疾病，也可指某些因“毒”所致的暴烈、傳染、穢濁、纏綿、重篤之邪等病癥。
事實上，現實中雖沒有小說描寫的那麽誇張，但藝術本源於生活，而“以毒攻毒”也是中醫的壹種重要且獨特的療法。其思想萌芽可上溯到《周易》。《易·乾》：“同聲相應，同氣相求。水流濕，火就燥。”其含義是指萬事萬物在相互聯系的各個方面，只要在某壹點上存在相同，便會在某壹方面存在著親和召感、互補順應、協調有益的聯系和作用。
“以毒攻毒”可以認為是“同氣相求”，從基本原理上講也是壹種相生相克的現象，“同根生”的事物具有相似相融的性質。《詩經·伐柯》：“伐柯如之何？非斧不克。”東漢·鄭玄註：“伐柯之道，唯斧乃能之，此以類求其類也。”同理，中醫的毒藥以攻毒，是因藥物與病氣“同氣”，“氣以類聚，從其類以除也”，從而達到以偏糾偏、相反相成的目的。
中醫以毒攻毒思想肇端於《素問·六元正紀大論》“有故無殞，亦無殞”。《周慎齋遺書》解釋為：“蓋婦人重身，有故則無損，毒藥無礙也。大凡因胎而有病，安胎為主；因病而胎不安，宜治病為急，所以重身可用毒藥也。”可見，只要藥癥相宜，即使是毒藥，恰當使用也不會損傷身體。《醫法圓通·用藥弊端說》：“病之當服，附子砒霜皆是至寶；病之不當服，參芪鹿茸枸杞皆是砒霜。”
藥能中病，毒藥皆聖藥也；藥不對癥，即使性質平和亦會傷身。表明只要身體有疾病，即使在妊娠期、胎產期，也可用藥治療。強調了毒藥具有相對性，用之合理則有毒可變無毒；用之不得法，無毒也可變有毒。此外，《素問·臟氣法時論》“毒藥攻邪”、《素問·至真要大論》“甚者從之”諸論，也為以毒攻毒法的形成與應用提供了旁證。
《神農本草經》“鬼疰蠱毒以毒藥”，《傷寒雜病論》中使用烏頭、附子、巴豆等劇毒中藥治療瘀、痰、奇、怪等頑癥，則為以毒攻毒的具體應用。
魏晉南北朝時期出現了“以毒除毒”和“以毒滅毒”等記載。《樂嬰珞莊嚴方便經》中有“猶為蛇所蟄，以毒滅於毒。欲亦復爾，亦以毒除毒”的論述，葛洪《肘後方》有“殺所咬犬，取腦傅之，後不復發”治療“狂犬嚙人”的治法，孫思邈用病人生瘡的膿汁、血汁接種於健康人皮膚下、以防治天花的“人痘痘種接種法”等，雖未明言“以毒攻毒”，但從“防”的角度豐富了該法應用。孫思邈《銀海精微》治療眼病“突起睛高，旋螺尖起，險峻利害之癥”，用“鋒針針入三分，以鳳屎點針口所”，言此乃“以毒攻毒”，為中醫藥文獻記載中較早使用“以毒攻毒”者。
柳宗元《捕蛇者說》：“臘之以為餌，可以已大風、攣、瘺癧，去死肌，殺三蟲。”這既是對永州毒蛇治療多種疾病功能的概括，也從壹個側面證明了以毒攻毒的應用情況。
這壹時期以毒攻毒法得以擴展應用，其治療思想已有鮮明體現。而所提出的“以毒防毒”理論和“以毒攻毒”思想，擴展了該法的治病範圍。
到了唐宋時期，以毒攻毒這種療法已經得到了深入的發展。宋代禪師克勤《園吾佛果禪師語錄》言：“以言遣言，以機奪機，以毒攻毒，以用破用。”比喻用對方使用過的手段來制服對方，或以其錯誤克服其妄想，拓展了以毒攻毒的應用範圍。
《衛濟寶書》較早明確闡述了應用藥物的“以毒攻毒”。其雲：“猛烈之疾以猛烈之藥，此所謂以毒攻毒也”；“即應病服藥，初進二錢，如五裏進三錢，如五裏進四錢，如早至晚六錢。止如此兩者，亦言以毒攻毒也。”明確了以毒攻毒的應用原則，並制定了具體使用方法。
元·曾世榮《活幼口議》記載了治小兒潮熱的梨漿飲，所用藥物為柴胡、人參、黃芩、前胡、秦艽、甘草、青蒿各等分，入生藕、生梨各壹片，薄荷二葉，生地黃壹寸，同煎至半。謂此方治脾積寒熱，其狀如瘧。認為本證乃由脾氣陰陽相勝故也，其寒在先，陰盛於陽；其熱在後，陽盛於陰。方後註雲：“梨漿飲，以毒攻毒。藥以青蒿以寒禦寒，其熱不有，寒必無加，自然榮與衛和，陰與陽合，寒熱再潮未之有也。”該方沒有使用壹味有毒藥，但作者亦言以毒攻毒，說明以毒攻毒不壹定必用毒藥，用對癥治療的方法去治療疾病，用藥物的藥性去治療人體的疾病，也屬以毒攻毒，這使得以毒攻毒法得以深化擴展。從“猛烈之疾以猛烈之藥”的以毒攻毒，引申為用對癥治療的方法或用藥物的藥性去治療疾病。
《外科精要》中的血竭膏由露蜂房、黃丹等有毒之品組成，方後註雲“血竭膏，取其以毒攻毒也”；《世醫得效方》中的捷效化毒散，治療痘瘡欲發未發，“以毒攻毒，縱然瘡出亦少快，無惡癥”等方劑的出現，使以毒攻毒從治療思想、治療原則層面直接過渡到臨床應用。
時至明清，更是“以毒攻毒”完善細化的豐富期。
《本草綱目》記載了許多以毒攻毒的中藥，如蛇角“消腫毒，解諸蠱毒，以毒攻毒也”；露蜂房“外科、齒科及他病用之者，亦皆取其以毒攻毒，兼殺蟲之功耳”；烏頭“開頑痰，治頑瘡，以毒攻毒而已”。葉天士根據“周禮毒藥以攻病，藉蟲蟻血中搜逐以攻通邪結”，在治療久痛、瘧母、積聚、瘕等疑難頑癥時，常用全蠍、蜂房、地龍等蟲類藥，對以毒攻毒法選用蟲類藥治療疑難雜病提供了借鑒。
此時出現了許多以“以毒攻毒”為功效主治的方劑。陳司成《黴瘡秘錄》治療黴瘡核心藥的方劑“生生乳”，是由砒霜、輕粉等藥煉成，功能“以毒攻邪”、“治頑毒、頑癬”。陳實功《外科正宗》“蟾酥丸”使用了輕粉、雄黃、蟾酥等劇毒中藥，而且以口服為主，方後註雲“真有回生之功，乃惡癥中至寶丹也”。顧世澄《瘍醫大全》神化丹，治療壹切無名腫毒，初起服之立消，“以毒攻毒，削堅導滯如神”。張錫純“洗髓丹”內含凈輕粉、凈紅粉、露蜂房等藥物，以治“楊梅瘡毒，蔓延周身，深入骨髓”。這些都是對中醫學“以毒攻毒”療法的具體應用。
在臨床應用方面，以毒攻毒法應用於臨床各科。
《重訂通俗傷寒論》在論治風濕傷寒、關節久痛時指出：“邪毒停留也，法宜以毒攻毒。”《醫述》也有“以毒攻毒而發痘者，如穿山甲、人牙、蟬蛻之屬是也”的記載。
陳士鐸《本草新編》“貫眾”條明言“此物有毒而能去毒，所謂以毒攻毒也”；認為蟾酥“去毒如神，以毒制毒也”。解釋附子“以毒治毒，是附子正有毒以祛毒，非無毒以治有毒也”。至此，以毒攻毒的應用逐步走向完善細化。
綜上，以毒攻毒法的發展和中醫理論其他內容壹樣，經歷了應用範圍從簡單到復雜、從規範到靈活、從模糊到清晰、從局部到整體的發展過程，其思想是鮮活的、向前發展的，反應了我們中醫學的獨特成就。近現代對於以毒攻毒的研究益發清晰，用於治療惡性腫瘤、艾滋病、皮膚病、瘍科病等頗有療效。在現代生命科學中，以毒攻毒又是元素間的拮抗作用，通過各組分之間的拮抗作用，產生生物效應等定義，可以認為是對當今臨床實踐的壹種概括。
西諺有雲：“妳之毒藥，他之蜜糖。”有人避之不及的，可能正好是他人甘之如飴的。所謂毒藥蜜糖，真正因人而異。