通用名稱替莫唑胺膠囊
商品名泰道?
英文名稱Temozolomide Capsules
漢語拼音Timozuoan Jiaonang
規格（1） 20mg， （2） l00mg。
包裝鋁塑袋包裝。1粒/袋×5袋/盒，1粒/袋×5袋/盒。
貯藏於2℃～25℃保存。置於兒童接觸不到的地方。
有效期36 個月
執行標準進口藥品註冊標準JX20120007
批準文號進口藥品註冊證號：100mg: H20130603; 20mg: H20130602
生產企業
公司名稱：Merck Sharp & Dohme Ltd
地址：Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, United Kingdom
生產廠名稱： Orion Corporation
地址： Tengstrominkatu 8, Turku 20360，Finland
包裝廠名稱：S-P Labo N.V.
地址： Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium
成份
主要成份：替莫唑胺
化學名稱：3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑並[5，1-d]-不對稱-四唑-8-酰胺
化學結構式：
分子式：C6H6N602
分子量：194.15
性狀本品為硬膠囊，內容物為白色至淡粉色或淡棕色粉末。 本品用於治療：
－新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨後作為輔助治療。
－常規治療後復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。 新診斷的多形性膠質母細胞瘤的成人患者 ：
同步放化療期
口服本品，每日劑量為75mg/m2，***42天，同時接受放療（6Gy分30次）。隨後接受6個周期的本品輔助治療。根據患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對中性粒細胞計數≥1.5 x 109/L，血小板計數≥100x109/L，普通毒性標準（CTC） -非血液學毒性≤1級（除外脫發、惡心和嘔吐），本品可連續使用42天，最多49天。治療期間每周應進行全血細胞計數。在同步化療期間應按血液學和非血液學毒性標準（表1）暫停或終止服用本品。
輔助治療期
本品同步放化療期結束後4周，進行6個周期的本品輔助治療。第1周期的本品劑量是150mg/m/日，每日壹次，***5天，然後停藥23天。
第2周期開始時，如果第1周期CTC的非血液學毒性≤2級（除脫發、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L，則劑量可增至200mg/m2/日。如果第2周期的劑量沒有增加，在以後的周期中也不應增加劑量。除出現毒性外，以後各周期的劑量維持在每日200mg/m2。輔助治療期間應按表2和表3降低劑量。
治療期間，第22天（首劑本品後21天）應進行全血細胞的計數。應按表3降低劑量或終止服用本品。 表2 輔助治療的本品劑量水平劑量水平 劑量（mg/m2/日） 備註 –1 100 因較早的毒性而減量 0 150 第1周期的劑量 1 200 第2-6周期無毒性時的劑量 表3 輔助治療期間減量或終止用藥毒性 TMZ劑量降低壹個水平a 終止TMZ 絕對中性粒細胞計數 <1.0 × 109/L 見腳註b 血小板計數 <50 × 109/L 見腳註b CTC非血液學毒性 （脫發、惡心和嘔吐除外） CTC 3級 CTC 4級 a: TMZ 劑量水平見表2。
b: 如果需要將TMZ降至<100mg/m2，或如果降低劑量後重新出現同樣的3級非血液學毒性（脫發、惡心和嘔吐除外），則應終止TMZ治療。
TMZ = 本品；CTC =普通毒性標準。 常規治療後復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤患者：
成人患者
以前未接受過化療患者的每28天周期中本品口服劑量是每日200mg/m2 ，***5天。以前曾接受過化療患者的本品起始劑量是150mg/m2/日，如果下個周期第壹天的ANC果1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L，則第2周期的劑量增為200mg/m2/日。應根據ANC和血小板計數最低值調整本品的劑量。
兒童患者
在3歲或3歲以上的患兒中，每28天周期中本品口服劑量是200mg/m2/日，***5天。以前曾接受過化療患兒的本品起始劑量是150mg/m2/日，***5天；如果沒有出現毒性，下個周期的劑量增至200mg/m2/日。
治療可繼續到病變出現進展，最多為2年。
整劑量的實驗室參數
必須符合以下實驗室參數才能用藥：ANC≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L。
第22天（首劑後21天）或該天48小時內以及每周必須檢查全血細胞的計數，直至ANC≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L。如果任何壹個周期內的ANC< 1.0×109/L或血小板計數<50×109/L，下個周期的劑量必須降低壹個水平。劑量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推薦的最低劑量為100mg/m2。
全部患者
應空腹（進餐前至少壹小時）服用本品。服用本品前後可使用止吐藥。如果服藥後出現嘔吐，當天不能服用第2劑。
不能打開或咀嚼本品，應用壹杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應避免皮膚或粘膜與膠囊內粉狀內容物接觸。 表4是新診斷為多形性膠質母細胞瘤患者在同步化療期和輔助治療期的治療出現的不良事件（在臨床試驗中並未判斷因果關系）。 表4本品和放療：同步和輔助治療期間出現的事件
極常見（>1/10）、常見（>1/100, <1/10）、不常見（>1/1,000, <1/100）CIOMS III 全身系統 TMZ +放療
n= 288* TMZ輔助治療
n=224 感染
常見：
不常見： 口腔念珠菌病，單純皰疹，感染，咽炎，傷口感染 口腔念珠菌病，感染
單純皰疹，帶狀皰疹，流感樣癥狀 血液和淋巴系統
常見
不常見： 白細胞減少，淋巴細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少
貧血，發熱性中性粒細胞減少 貧血，發熱性中性粒細胞減少，白細胞減少，血小板減少
淋巴細胞減少，瘀班 內分泌
不常見： 類庫興氏綜合征 類庫興氏綜合征 代謝和營養
極常見：
常見：
不常見： 食欲減退
高血糖，體重降低
低血鉀，堿性磷酸酶增加，體重增加 食欲減退
體重降低
高血糖，體重增加 精神
常見：
不常見： 焦慮，情緒不穩定，失眠
激越，情感淡漠，行為異常，抑郁，幻覺 焦慮，抑郁，情緒不穩定，失眠
幻覺，健忘 神經系統
極常見：
常見：
不常見： 頭痛
頭暈，失語，平衡障礙，註意力不能集中，意識模糊，意識減低，驚厥，記憶缺陷， 神經病，瞌睡，言語障礙，震顫
***濟失調，認知障礙，言語困難，錐體外疾病，步態異常，輕偏癱，感覺過敏，感覺減退，神經病（NOS），周圍神經病，癲癇持續狀態 頭痛，驚厥
頭暈，失語，平衡障礙，註意力不能集中，意識模糊，言語障礙，輕偏癱，記憶缺陷，神經病（NOS），神經病，周圍神經病感覺異常，瞌睡，震顫
***濟失調，協調異常，步態異常，偏癱， 感覺過敏，感覺障礙 眼
常見：
不常見： 視力模糊
眼痛，偏盲，視覺障礙，視力降低，視野缺損 視力模糊，復視，視野缺損
眼痛，眼幹，視力降低 耳和迷路
常見：
不常見： 聽力損害
耳痛，聽覺過敏，耳鳴，中耳炎 聽力損害，耳鳴
耳聾，耳痛，眩暈 心臟
不常見： 心悸血管
常見：
不常見： 浮腫，下肢浮腫，出血
高血壓，腦出血 下肢浮腫，出血，深靜脈血栓形成
浮腫，周圍性浮腫，肺栓塞 呼吸、胸和縱隔
常見：
不常見： 咳嗽，呼吸困難
肺炎，上呼吸道感染，鼻充血 咳嗽，呼吸困難
肺炎，鼻竇炎，上呼吸道感染，支氣管炎 胃腸道
極常見：
常見：
不常見： 便秘，惡心，嘔吐
腹痛，腹瀉，消化不良，吞咽困難，口腔炎 便秘，惡心，嘔吐
腹瀉，消化不良，吞咽困難，口幹，口腔炎
腹脹，大便失禁，胃腸道疾病（NOS），胃腸炎，痔瘡 皮膚和皮下組織
極常見：
常見：
不常見： 脫發，皮疹
皮炎，皮膚幹燥，紅斑，瘙癢
光敏反應，異常色素沈著，皮膚脫落 脫發，皮疹
皮膚幹燥，瘙癢
紅斑，異常色素沈著，出汗增加 肌肉骨骼和結締組織
常見：
不常見： 關節痛，肌無力
背痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌病 關節痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌無力
背痛，肌病 腎和泌尿系統
常見：
不常見： 尿頻， 尿失禁 尿失禁
排尿困難 生殖系統和乳腺
不常見： 陽痿 閉經，乳房痛，月經過多，陰道出血，陰道炎 全身和給藥部位
極常見：
常見：
不常見： 疲乏
發熱、疼痛、過敏反應，放射損傷，面部浮腫，味覺異常
潮紅，熱潮紅，無力，情況惡化，僵直，舌變色，嗅覺倒錯，口渴 疲乏
發熱、疼痛、過敏反應，放射損傷，味覺異常
無力，情況惡化，疼痛、僵直，牙病，面部浮腫，味覺異常 檢查
常見：
不常見： SGPT升高
γ高谷氨酰轉移酶升高，肝酶升高，SGOT升高 SGPT升高 * 壹例隨機分配在放療組的患者接受了本品 + 放療
實驗室結果：觀察到骨髓抑制（中性粒細胞減少和血小板減少），這是大多數細胞毒藥物（包括本品）的劑量限制性毒性。合計同步化療期和輔助治療期中發生實驗室異常和不良事件。有8%患者出現3級或4級中性粒細胞異常（包括中性粒細胞減少）事件；接受本品治療患者中有14%出現3級或4級血小板異常（包括血小板減少）事件。
膠質瘤復發或進展的成人患者
臨床試驗中，最多發生的不良反應是胃腸道功能紊亂，特別是惡心（43%）和嘔吐（36%）；壹般為1級或2級（輕中度），具有自限性，或標準止吐藥易於控制。重度惡心和嘔吐發生率為4%。
其他經常報告的不良事件包括疲乏（22%）、便秘（17%）和頭痛（14%）。還報告食欲減退（11%）、腹瀉（8%），皮疹、發熱、無力和瞌睡發生率各為6%。不常見的（2%-5%）不良事件按發生率的遞減次序為腹痛、疼痛、頭暈、體重下降、不適、呼吸困難、脫發、僵直、瘙癢、消化不良、味覺異常，感覺異常和瘀點。
實驗室結果：膠質瘤患者的3級或4級血小板減少和中性粒細胞減少的發生率分別為19%和17%。有8%和4%膠質瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預見的（壹般在開始幾個周期的第21-28天），通常在1-2周內迅速恢復。未發現有累積的骨髓抑制。曾有報道全血細胞減少、白細胞減少和貧血；淋巴細胞減少也很常見。
對臨床試驗中，人群的藥代動力學進行的分析顯示，達到中性粒細胞最低值的人數，女性101例，男性169例；血小板達到最低值人數，女性110例，男性174例。治療的第壹周期4級不良反應發生率女性高於男性，其中中性粒細胞減少（ANC <500 cells/mL）女性12%，男性5%；血小板減少（<20，000 cells/mL）女性9%，男性3%。在壹組400例復發性神經膠質瘤受試者的數據中，治療的第壹周期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為8%和4%；而4級血小板減少的發生率則分別為8%和3%。在另壹個有288例受試者參加的、新近診斷的多行性成膠質細胞瘤試驗中，治療第壹周期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為3%和0%；4級血小板減少發生率則分別為1%和0%。
本品上市期間，很少有機會性感染病例的報告，包括卡氏肺囊蟲性肺炎。極少報告過多形性紅斑、中毒性表皮壞死、斯壹約二氏綜合癥和變態反應（包括過敏反應）病例。曾報告過問質性肺炎的罕見病例．在接受本品治療患者中報告過骨髓增生異常綜合怔(MDS)和繼發的惡性疾病（包括髓細胞性白血病）的罕見病例。可導致再生障礙性貧血的全血細胞減少的報告很罕見。
在中國進行的臨床研究中未出現非預期的不良事件，總體結果與國外報道的數據相似。 對替莫唑胺膠囊或達卡巴嗪(DTIC)過敏者禁用。
妊娠期禁用（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
禁用於嚴重骨髓抑制的患者。 在壹項治療時間延長到42天的小規模試驗中，接受本品和放療合並治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對於接受42天（最多為49天）合並治療的全部患者需要預防卡氏肺囊蟲性肺炎發生。
在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發生率可能較高。不管何種治療方案，都應密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。
止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關，服用本品前後可使用止吐藥。指導原則為：新診斷多形性膠質母細胞瘤的患者：
-在開始接受替莫唑胺合並治療前，建議采用止吐藥預防，
-在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預防。
神經膠質瘤復發或進展的患者：在以前治療周期中出現過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。
接受替莫唑胺治療的患者可能會出現骨髓抑制，包括持續的全血細胞降低，可能導致再生障礙貧血，且在壹些病例中導致了致命的結果。在壹些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、復方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。
男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結束後6個月之內，男性應避孕。由於接受替莫唑胺治療有導致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應冰凍保存精子。
肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學結果相似；
嚴重肝功能異常(Child's Class III)或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料。根據替莫唑胺膠囊藥代動力學特征，對於嚴重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但應用時需倍加小心。
兒童用藥
尚無3歲以下多形性膠質母細胞瘤患兒使用該藥的臨床經驗 ；對於3歲以上膠質瘤兒童患者，使用該藥的臨床經驗有限。
老年患者用藥
與年輕患者相比，老年患者（>70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的可能性較大。
孕婦及哺乳期婦女用藥
對妊娠期婦女使用該藥尚未進行研究。在用大鼠和兔所進行的臨床前研究中，給藥150mg/m曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應常規用於妊娠期婦女，如果妊娠期內必須使用該藥，應將可能對胎兒造成的潛在風險告知病人。對於可能懷孕的婦女，應勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療後6個月內懷孕。
替莫唑胺是否可經母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應用於哺乳期婦女。 同時服用雷尼替丁或食物對替莫唑胺膠囊吸收程度的影響無臨床意義。同時服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥等，不影響替莫唑胺的清除。同時服用丙戊酸，替莫唑胺清除率輕度降低（有統計學意義）。
替莫唑胺膠囊與其他可導致骨髓抑制的的藥物聯合應用時，骨髓抑制可能加重。
藥物過量
在患者中已進行了劑量為500，750，1000和1250mg/m2 （每治療周期服藥5天的總劑量）的臨床評價。劑量限制性毒性為血液學毒性，在任壹劑量下均有報道，但在較高劑量時較為嚴重。壹患者5天中每天過量服用2000 mg，所報道的不良事件為全血細胞減少癥、發熱、多器官衰竭及死亡。在服藥超過5天（最長達64天）的患者中所發生的不良事件包括骨髓抑制（伴隨或不伴隨感染），某些嚴重且持久的病例最終死亡。在藥物過量事件中，應進行血液學評價。必要時應采取支持性措施。 藥理作用：
替莫唑胺為咪唑並四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環生理pH狀態下，迅速轉化為活性產物MTIC（3-甲基-（三嗪-1-）咪唑-4-甲酰胺）。MTIC的細胞毒作用主要表現為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通過甲基化加成物的錯配修復，發揮細胞毒作用。
毒理研究：
在小鼠、大鼠和犬進行了本品單劑量毒性研究。大鼠口服的LD50約為1900mg/m2，比小鼠高（約1000mg/m2）。對犬的最小致死劑量為600mg/m2。在單劑量研究中，毒性的臨床體征和死亡壹般出現都較遲，顯示其對導致器官功能損害增生迅速的組織具有遲發性毒性作用；毒性作用符合烷化劑的預期毒性。
口服本品後被迅速吸收，並很快排泄到尿中。人治療劑量的暴露程度與大鼠和犬的相似。業已進行了3個周期和6個周期的大鼠和犬的毒性研究，壹個周期為給藥5天，停藥23天。在多周期研究中，主要毒性靶器官是骨髓、淋巴網狀系統，睪丸和胃腸道。
本品對大鼠和犬的毒性比對人較大。人對治療劑量（200mg/m2）能很好耐受，但該劑量接近大鼠和犬多劑量的最低致死劑量。白細胞和血小板與劑量相關的減少是大鼠和犬的敏感指標。在治療間期，大多數血液學和生化指標以及和組織病理改變能明顯恢復。在6個周期大鼠研究中考察的瘤譜包括乳腺癌、皮膚角化棘皮瘤、基底細胞腺瘤和各種間質瘤。犬研究中未考察腫瘤或癌前變化。考慮到本品是烷化劑MTIC的前體藥物，預期具有致瘤的作用，這在其他烷化劑（包括產生MTIC的）中已觀察到。本品對大鼠的致瘤作用似乎是物種特異的，與其他化療藥物無明顯差異。
本品Ames/沙門氏菌和HPBL試驗中顯示有致突變作用；並在人外周淋巴細胞測定中能引起染色體畸變。 臨床前數據提示本品能迅速通過血腦屏障，進入腦脊液。成年患者口服本品後，被迅速吸收，最早在服藥後20分鐘就可達到血藥峰濃度（平均時間為0.5-1.5小時）。血漿清除率、分布容積和半衰期都與劑量無關。本品的蛋白結合率低 （10-20%），因此估計不會與蛋白結合率高的藥物發生相互作用。口服14C-本品後7天內糞便內排泄的14C為0.8%，表明藥物是完全吸收的。口服後，24小時尿內的原形藥占劑量的5%-10%左右，其余是以AIC（4-氨基-5-咪唑-鹽酸羧酰胺）形式或其他極性代謝物排泄到尿中。
本品藥代動力學的群體分析表明本品血漿清除率與年齡、腎功能或吸煙無關。
兒科患者的AUC比成人患者高，但是兒童和成人每周期的最大耐受劑量(MTD)都是1000 mg/m2。