現代心肺復蘇（CPR）技術自20世紀50～60年代以來，經歷了不斷的升級和改進，但總體成功率仍然不高，壹直沒有突破性進展。心臟按壓的主要目的是實現冠脈血流的早期再灌註，但心臟按壓產生的心輸出量過低，僅為正常心輸出量的10%-20%，正常冠脈血流量的5%，正常腦血流量的15%左右，無法保證心、腦等重要器官的供血需求。由於心臟驟停後內源性血管活性收縮物質釋放不足，自身血管調節作用喪失。從冠狀動脈循環的生理特點來看，動脈舒張壓的高低和心臟舒張期的長短是影響冠狀動脈血流量的兩個最重要因素。因此，應用外源性血管活性藥物可以減少遠端主動脈的徑流，增加循環的外周阻力，提高主動脈舒張壓，從而進壹步提高冠狀動脈灌註壓。腎上腺素可直接興奮α和β受體，心血管β1受體興奮，可使心肌收縮力加強，心率加快，心輸出量增加，作用於冠狀動脈上的β受體，引起冠狀動脈舒張。從此，腎上腺素開始走上心肺復蘇藥物應用史的舞臺。
1894年，英國醫生喬治-奧利弗（George Oliver）和生理學家愛德華-舍費爾（Edward Schafer）在動物實驗中首次證明腎上腺髓質提取物具有增加心率和血壓的作用，並於1895年在《生理學雜誌》上發表了著名的《腎上腺髓質提取物的生理作用》。1895年，《生理學雜誌》上發表了著名的《腎上腺髓質提取物的生理作用》，開啟了腎上腺素在血管活性藥物應用方面的研究。
早在1906年，喬治-克裏爾（George Crile）和戴維-多利（David H. Dolley）首次報道了腎上腺素在心肺復蘇（CPR）中的應用，認為其機制與腎上腺素的血管收縮作用密切相關。此後，壹些學者不斷驗證心肺復蘇主動脈舒張壓 40mmHg 這壹生死閾值，發現凡是在主動脈舒張壓低於 40mmHg 時全部或幾乎全部復蘇失敗，而主動脈舒張壓維持在 40mmHg 以上時 80% 的復蘇可以成功。搶救成功者的平均主動脈舒張壓為 43 mmHg，而搶救失敗者的平均主動脈舒張壓僅為 11.3 mmHg，這也反映了這壹重要性。因此，人們逐漸形成了壹種觀點，即升高主動脈舒張壓並將其維持在 40 mmHg，可顯著提高心肺復蘇的成功率。在心肺復蘇過程中，心臟按壓的間歇期（類似於正常舒張期）是心肌灌註的主要階段，在這壹階段，主動脈與右心房之間的壓力差大小決定了心肌灌註量的多少。隨後的研究發現，這壹壓力差表示冠狀動脈灌註壓力，當冠狀動脈灌註壓力超過 15 mmHg 時，心肺復蘇的成功率就會增加。
1963 年，約瑟夫-S-雷丁（Joseph S. Redding）等人在心臟驟停的動物實驗中進壹步驗證了心肺復蘇術的有效性，他們應用了異丙腎上腺素（僅單獨興奮 β 受體）、腎上腺素（同時興奮 α 受體和 β 受體）和甲氨蝶呤（僅單獨興奮 α 受體）。Yakaitis, RW 等人對動物進行了進壹步的跟蹤研究，發現單獨使用腎上腺素或腎上腺素與 β 受體阻滯劑聯合使用時，復蘇成功率為 100%，而 α 受體阻滯劑與腎上腺素聯合使用時，復蘇成功率僅為 27%。復蘇成功率為 27%。因此，盡管腎上腺素是壹種同時具有α和β受體興奮作用的藥物，但在心肺復蘇這壹特殊過程中，其增加心腦供血的作用主要是通過α受體的興奮作用來實現的。
對於其他純α受體興奮劑來說，心肺復蘇的效果不如腎上腺素顯著。例如，Brown 等人通過對腦區域血流量的測量，證實苯腎上腺素對血流量的增加不如腎上腺素。Jude 等人比較了各種血管收縮活性藥物，發現無論其劑量大小，腎上腺素產生的動脈壓梯度最大，除顫後室性心律失常的發生率低於去甲腎上腺素等。自此，腎上腺素奠定了眾多復蘇藥物中首選的理論和實踐基礎，自1973年起，美國心臟協會正式將其納入復蘇指南並常規使用，迄今為止，腎上腺素在國際上壹直作為心臟驟停後最優先、最廣泛使用的藥物。
心臟驟停復蘇時，腎上腺素的推薦劑量是每 3-5 分鐘靜脈註射 1 毫克。這個 "標準 "劑量是如何形成的呢？1961 年至 1968 年間，雷丁（Redding JS）和皮爾森（Pearson JW）通過動物實驗對心臟驟停的病理生理方面進行了大量研究，他們當時使用的劑量是 0.5-1 毫克，這也是 1973 年美國心臟協會制定第壹份規範和標準化心肺復蘇（CPR）程序和方法的標準化指南時使用的劑量。事實上，在上世紀五六十年代心肺復蘇研究之初，並沒有所謂標準劑量的基礎研究，也就無法探究為什麽 Redding JS 和 Pearson JW 選擇使用 1mg 進行動物實驗，但仔細查閱以往的文獻報道可以發現，在 Redding JS 和 Pearson JW 進行動物臨床病例報道之前，應用 0.5mg和1mg心內註射腎上腺素（1949~1962年），或許0.5~1mg的推薦劑量源於早年外科醫生的大膽嘗試，這些臨床觀察研究中也有復蘇成功的報道。
隨著腎上腺素在心肺復蘇中的廣泛應用和深入研究，所謂標準劑量的合理性開始受到質疑，其實在Redding JS和Pearson JW當年推薦1mg腎上腺素劑量之前，已有其他學者在1958年發表於JAMA雜誌的論文中推薦應用5mg。Brown 和 Ralston 等人通過豬的動物實驗發現，使用超常規劑量的腎上腺素可使心腦血流量比常規劑量的腎上腺素顯著增加（也有高原現象），搶救成功率確有明顯的量效關系。壹系列動物實驗證明，腎上腺素劑量在 0.045-0.2 毫克/千克範圍內可產生最理想的復蘇效果。
此後，到20世紀80年代，國內外學者相繼報道了大劑量腎上腺素用於心肺復蘇的臨床應用，在使用標準劑量無效的情況下，大劑量腎上腺素的應用越來越受到重視。使用腎上腺素復蘇無效而改用大劑量可增加復蘇成功幾率的可能機制是，心臟驟停後，隨著組織缺氧時間的延長，導致腎上腺素能受體功能衰退，敏感性降低，因此需要更大劑量的腎上腺素才能激活。1992 年心肺復蘇指南在建議首先使用 1 毫克標準劑量腎上腺素的同時，也接受了給予更大劑量腎上腺素的意見，以便將標準劑量的腎上腺素傳遞給患者。1992 年心肺復蘇指南建議首先使用 1 毫克的腎上腺素標準劑量，但也接受了以遞增的方式給予更大劑量（1 毫克、3 毫克、5 毫克 ......）或使用 5 毫克的中間劑量，或根據體重標準給予更大劑量（0.1 毫克/千克）的觀點。這也是該指南有史以來第壹次提出這樣的建議。
目前，大劑量腎上腺素的具體使用方法有三種：連續使用法，即首次使用大劑量，然後以相同劑量重復使用；加倍使用法，即首次使用標準劑量，如果無效，則從第二次使用開始，使用比前壹次劑量高1倍的劑量；遞增使用法，即首次使用標準劑量，然後從第二次使用開始，使用比前壹次劑量增加2毫克的劑量。使用方法。雖然大劑量腎上腺素可提高心肺復蘇中自主循環的恢復速度，但大劑量腎上腺素並不能明確提高心肺復蘇患者的存活率或降低中樞神經系統損傷的發生率。
因此，在實際臨床應用中，我個人還是建議使用推薦劑量，為什麽呢？因為它可以讓心臟驟停時間較短、腎上腺素能受體仍然敏感的患者避免盲目應用大劑量腎上腺素的副作用，尤其是院內心臟驟停患者或心功能良好、無基礎心臟病的患者。此外，大劑量腎上腺素能強烈激動β1受體，可增加心肌做功，增加心肌耗氧量，產生惡性心律失常，減少心內膜下供血，復蘇後也易產生心功能不全。此外，腎上腺素還可增加Na-K-ATP酶的活性，使骨骼肌產生過多乳酸，對預後不利。
心肺復蘇（CPR）藥物的使用要體現 "快"，快是指藥物要盡快使用，還要保證藥物盡快發揮作用。目前，靜脈給藥仍是首選，但在腎上腺素復蘇應用之初，建議直接心內給藥，認為這是最直接、起效最快的，這種方法在 20 世紀 60 年代曾風靡壹時，但在 20 世紀 70 年代這種方法逐漸受到質疑，原因是左心室穿刺成功率不僅不理想，動物和臨床資料顯示，成功率不到 30%，屍檢結果顯示準確穿透左心室。動物和臨床數據顯示，準確穿刺左心室的成功率不到 30%，屍檢結果顯示準確穿刺左心室的成功率僅為 10%，而且心臟穿刺並發癥多，後果嚴重。此外，在心肺復蘇過程中，心臟穿刺，不得不中斷心肺復蘇的實施，影響復蘇效果。因此，靜脈給藥仍是心肺復蘇中應用最廣泛、最受歡迎的途徑。中心靜脈口徑粗、流量大、流速快，註射藥物能盡快到達心臟，在時間和藥效上可與心內給藥相當，是理想的給藥途徑。如果使用外周靜脈，應盡量選擇上肢靜脈或頸部靜脈，避免使用下肢靜脈。因為，在心臟驟停實施心臟按壓的過程中，心臟排出的血液優先流向頭部和手臂血管，而股動脈和股靜脈之間的壓差幾乎為零，下肢很難回到中心循環給藥，另外，外周靜脈給藥後，立即用20毫升液體快速沖洗管道，保證藥物完全進入血管，還能縮短40%的循環時間，接近中心靜脈給藥。
如果沒有建立中心靜脈通路，外周靜脈口徑細，心臟驟停後容易塌陷，難以建立靜脈通路，尤其是兒童，可以選擇氣管內給藥。氣管內給藥主要有兩種方式，壹種是患者已經建立人工氣道，可以通過人工氣道給藥；如果患者尚未建立人工氣道，又沒有辦法快速建立人工氣道，可以通過環甲膜穿刺進行氣管內給藥。氣管內給藥通常是將腎上腺素稀釋 5-10 毫升後註入氣管，稀釋量壹般不超過 10 毫升。藥物應盡量註入氣管深處，這樣吸收會更快，效果也會更好。氣管內註射後，應持續加壓通氣 2-3 次，以利於藥物向深部小支氣管擴散。由於氣管內給藥比靜脈給藥進入有效循環的速度慢，建議藥物劑量為靜脈給藥量的兩倍。
腎上腺素的最佳給藥時機也壹直存在爭議，美國心臟協會和歐洲復蘇指南分別建議在第二次或第三次除顫失敗後才使用腎上腺素。有幾項臨床研究探討了患者存活率與腎上腺素給藥時機之間的關系。例如，Donnino MW 等人在 2014 年分析了 25095 名最初處於非除顫心律的院內心臟驟停成年患者，結果表明給予第壹劑腎上腺素的中位時間為 3 分鐘（四分位距為 1-5 分鐘），隨著腎上腺素間隔時間的延長，患者的出院存活率和神經系統預後逐漸降低。
Andersen LW等人在2015年進行的壹項登記研究結果表明，在初始除顫後2分鐘內給予腎上腺素可能會降低患者的存活率。過早使用腎上腺素還與自主循環恢復的機會減少以及器官功能的有利結果減少有關。除了頭顱和冠狀動脈微循環血流量減少外，在心臟驟停的最初幾分鐘內過早使用腎上腺素可能會導致心肌需氧量增加，從而造成危害。
2016年日本的壹項研究觀察性研究根據腎上腺素的不同給藥時間，將20420名使用腎上腺素的院外心臟驟停患者分為四組：早期腎上腺素組（5-18分鐘）、中期腎上腺素組（19-23分鐘）、晚期腎上腺素組（24-29分鐘）和極晚期腎上腺素組（30-62分鐘）。與晚期腎上腺素組相比，早期組患者的 CPC 1-2 級恢復率最高，其次是中期組，而極晚期組患者的神經功能結果最差。
腎上腺素的早期動物實驗結果顯示，腎上腺素對心律、血壓和主動脈舒張壓的作用峰值時間為靜脈註射後1.5-2分鐘，代謝衰竭通常發生在5-6分鐘，因此選擇3-5分鐘的給藥間隔，這壹標準壹直沿用至今。在最近的壹項系統評估中，腎上腺素平均給藥間隔被定義為首次給藥腎上腺素到復蘇終點之間的時間除以首次給藥後腎上腺素的總劑量。與平均用藥間隔時間為 4-5 分鐘相比，用藥間隔時間較長的患者出院存活率較高。這與臺灣壹項小型單中心研究的結果壹致，該研究同樣發現，較短的腎上腺素給藥間隔與不良臨床結果有關。
2017年，Hoyme DB等人將平均給藥間隔分為1-5分鐘組、5-8分鐘組和8-10分鐘組，對1630名院內心臟驟停患兒進行了分析。結果顯示，與1-5分鐘給藥間隔相比，5-8分鐘和8-10分鐘給藥間隔組的出院存活率更高，分別是1-5分鐘給藥間隔組的1.81倍和2.64倍。
從臨床觀察來看，腎上腺素的給藥間隔時間不宜過早也不宜過晚，但這也僅限於觀察性研究，證據水平並不充分，因此本年度指南仍以動物實驗結果為依據，建議每3～5min給藥壹次。
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