1什麽是基因毒性雜質
基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。潛在基因毒性的雜質（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）從結構上看類似基因毒性雜質，有警示性，但未經實驗證明的黃曲黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均為常見的基因毒性雜質，許多化療藥物也具有壹定的基因毒性，它們的不良反應是由化療藥物對正常細胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為何著重研究基因毒性雜質
基因毒性物質特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用藥的安全性產生了強烈的威脅，近年來也越來越多的出現因為在已上市藥品中發現痕量的基因毒性雜質殘留而發生大範圍的醫療事故，被FDA強行召回的案例，給藥廠造成了巨大的經濟損失。例如某知名國際制藥巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暫停了它在歐洲的所有市場活動，因為在其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，甲基磺酸乙酯是壹種經典的基因毒性雜質，該企業為此付出了巨大的代價，先內部調查殘留超標的原因，因在儀器設備清洗時乙醇未被完全清除而殘留下來，與甲基磺酸反應形成甲基磺酸乙酯。在被要求解決汙染問題後還被要求做毒性研究，以更好的評估對患者的風險。同時有多達25000 名患者暴露於這個已知的遺傳毒性。直到解決了這所有問題後 EMA才恢復了它在歐洲的市場授權。
近年來各國的法規機構如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的藥企在新藥研發過程中就著重關註基因毒性雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是基因毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於絕大多數的雜質而言，往往沒有充分的毒性或致癌研究數據，因而難以對其進行歸類。在缺乏安全性數據支持的情況下，這些法規和指導原則采用“警示結構”作為區分普通雜質和基因毒性雜質的標誌。對於含有警示結構的雜質，應當進行（Q）SAR預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關註閾（TTC）之下。
目前，壹般將致癌物分成兩大類：壹類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵合直接破壞遺傳物質產生致癌性， 大多數的化學致癌物具有遺傳毒性； 第二類是非遺傳毒性致癌物， 通常不與發生化學鍵合作用， 不對產生直接破壞， 而是通過遺傳物質外的間接機制引起致癌作用（ 如促進細胞過度增殖等）。
將多個文獻中的警示結構匯總於（見原文PDF）。關於基因雜質警示結果的具體詳細信息另外可參考歐盟發布的警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，裏面有 1547 種致癌物質的列表，結構式，CAS 號，作用部位，TTC 值等壹系列信息。應當註意， 含有警示結構並不意味著該雜質壹定具有遺傳毒性， 而確認有遺傳毒性的物質也不壹定會產生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性 / 空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產生抑制或調節作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性， 為進壹步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。
4對基因毒性雜質的法規要求及限度
最初，ICH相繼推出的原料藥雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2），在這些指導原則中提及“對於能夠產生強的藥理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍然建議進行結構鑒定研究”。在之後的修訂版中，還進壹步明確“要關註原料藥中的潛在遺傳毒性雜質”，以及“對於毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度”，但是其中並未明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制問題，也未提出具體的研究原則、控制策略和限度要求。
在EMA（歐洲藥物評審組織）推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或稱毒理學關註門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個概念。設置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相當於每天攝入1.5 μg的基因毒性雜質，被認為對於大多數藥品來說是可以接受的風險（壹生中致癌的風險小於十萬分之壹）。按照這個閾值，可以根據預期的每日攝入量計算出活性藥物中可接受的雜質水平。需要指出的是TTC是壹個風險管理工具，它采用的是概率的方法。假如有壹個基因毒性雜質，並且我們對它的毒性大小不太了解，如果它的每日攝