1.交叉設計
多數藥物的清除率在個體間均存在很大變異，個體間的變異系數遠遠大於個體內變異系數，交叉設計可以有效規避個體間變異給試驗帶來的偏倚。
在CFDA、FDA和EMA指導原則中，通常情況下標準的設計都是2×2的雙周期交叉試驗設計，即每壹受試者輪流接受每壹種處理方法，第壹組受試者先服用受試制劑(T)，經過壹個洗脫期(時間>7個半衰期)後再服用參比制劑(R);第二組受試者先服用參比制劑(R)，經過壹個洗脫期(時間>7個半衰期)後再服用受試制劑(T)。
壹般，樣本量在18-36例的範圍內，完成壹種狀態下(空腹或餐後)的交叉設計試驗的臨床部分，即從篩選受試者至受試者出組，大約需要壹個月時間。
2.平行設計
對於半衰期較長的藥物，采用交叉設計會增加試驗質量控制的難度和個體失訪的機會，使得交叉設計變得難以實施，此時可以采用平行設計方法。如抗瘧藥物雙氫青蒿素哌喹片，磷酸哌喹的半衰期長達9天左右，如果采用交叉設計，洗脫期將為2個月，受試者的脫落率會非常大，試驗質量難以控制。
平行設計因個體間變異對試驗帶來的影響較交叉設計大，受試者應有更加嚴格的入選條件，即不同組別的人口學基線值應該相當，如年齡、體重、性別、種族、吸煙情況和代謝能力等，以保證組間的可比性。
平行設計，即受試者分別接受壹種處理方法，第壹組受試者服用T，第二組受試者服用R，沒有洗脫期。
平行設計因缺乏交叉給藥這壹環節，其病例數至少應該是交叉設計要求的2倍，具體樣本量還應結合藥物的具體特性及統計學要求來確定。壹般，樣本量在72-96例的範圍內，完成壹種狀態下(空腹或餐後)的平行設計試驗的臨床部分，大約需要兩個月時間。
3.重復交叉設計
CFDA頒布的《以藥動學參數為終點指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中提到重復交叉設計適用於部分高變異藥物(CVw≥30%)，但並未詳細說明該設計方法。2008年FDA提出高變異藥物采用參比制劑校正的平均生物等效性方法進行生物等效性評價，EMA在2010年提出了這個方法。
參比制劑校正的平均生物等效性研究采用重復交叉試驗設計，分為部分重復(R重復，三周期)及完全重復(T、R均重復，四周期)。對於高變異藥物，如卡馬西平片、華法林鈉片、環孢素軟膠囊、苯妥英鈉片、左甲狀腺素鈉片等，建議采用該方法設計，以相對較少的樣本量取得生物等效。
部分重復試驗設計僅可以得到R的藥動學參數的CVw，如果T和R間的藥動學參數的CVw差異較大，則生物等效結論的可信度降低。完全重復設計可以得到T和R的藥動學參數的CVw，其生物等效性的結論不僅可以表示T與R生物利用度相似，藥品之間的可替代性也強。
重復交叉設計雖然相對2×2的雙周期交叉設計的樣本量較少，但試驗周期延長，易造成試驗難以管理及受試者易脫落等問題。壹般，如樣本量為36例，完成壹種狀態下(空腹或餐後)的完全重復交叉設計試驗的臨床部分，即從篩選受試者至受試者出組，大約需要三個月時間。
二、 給藥次數
2005年的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中要求普通制劑進行單劑量給藥研究，緩控釋制劑同時進行單劑量和多劑量給藥研究，但在近期頒布的《以藥動學參數為終點指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中要求除特殊情況外都采用單次給藥方法評價生物等效性。
相比多次給藥穩態藥代研究，單次給藥更能敏感的評價藥物釋放的速度和程度，更易發現制劑釋藥行為的差異。
1.單次給藥
2005年的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中要求普通制劑進行單劑量給藥研究，緩控釋制劑同時進行單劑量和多劑量給藥研究，但在近期頒布的《以藥動學參數為終點指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中要求除特殊情況外都采用單次給藥方法評價生物等效性。
相比多次給藥穩態藥代研究，單次給藥更能敏感的評價藥物釋放的速度和程度，更易發現制劑釋藥行為的差異。
2.多次給藥(穩態研究)
CFDA與FDA均要求如果出於安全性考慮，必須使用正在接受治療且治療不可間斷的患者作為受試者時，可以在多次給藥達穩態後進行生物等效性研究。EMA的要求相對寬松些，除上述這壹特殊情況外，同時允許如果原形藥或活性代謝產物的血藥濃度過低，分析方法檢測靈敏度不夠時，可以在多次給藥達穩態後進行生物等效性研究。
使用患者作為受試者時，因患者不能中斷治療，故不能設定清洗期，壹般采用交叉試驗設計。為了消除前壹種制劑對後壹種制劑的影響，可以采用如下設計：
上圖所示的給藥方案，雖然沒有中斷給藥，但是兩次采血之間的間隔長達10天，也可以達到清洗期的目的。因壹般多劑量穩態下壹個給藥間隔的AUC0-24h與相同劑量單次給藥的AUC0-∞的值相等，故采血時間只需要包含壹個給藥間隔24小時即可。
三、給藥狀態(空腹和/或餐後)
按照CFDA、FDA要求，大部分藥物均需要進行空腹和餐後2種條件下的生物等效性研究，而EMA壹般只要求空腹條件下的生物等效性研究。
1.空腹給藥
因空腹條件下評價制劑間的差異最敏感，故CFDA、FDA、EMA均要求開展空腹條件下的生物等效性研究。即使說明書中明確說明了僅能與食物同服，除了空腹服用有可能造成嚴重安全性方面的風險外，均建議需要進行空腹狀態下的生物等效性研究。
2.餐後給藥
如果說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用，如飯前1小時或飯後2小時服用，則可以不進行餐後生物等效性研究。
四、等效性評價標準
2000年版的《中國藥典》及2005年的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中，對生物等效性評價標準規定為AUC幾何均值比的90%置信區間在80-125%，Cmax在70-143%，顯然放寬了Cmax的接受範圍。2010年版的《中國藥典》中，Cmax幾何均值比的接受範圍縮窄為75-135%。而2015年《中國藥典》和2016年《以藥動學參數為終點指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中，該範圍進壹步縮窄為80-125%，與FDA、EMA的標準相同。
對於高變異藥物，可根據參比制劑的個體內變異，將等效性評價標準做適當比例的調整。EMA只接受對Cmax放寬接受標準，同時設定了最大的限度至69.84-143.19%(即CVw=50%時的限度)，對AUC仍然采用80-125%的標準。而FDA則有更寬的標準，未設定最大限度。
對於窄治療窗藥物，因其有效濃度與有毒濃度相近，安全風險較大，除需要采用完全重復交叉設計外，生物等效性評價的標準也比較嚴格。EMA將AUC和Cmax的等效標準縮窄至90-111%。而FDA則要求在90-111%基礎上根據參比制劑的變異度放寬等效標準。當CVw≤10%時，等效性限值為90-111%;當CVw在10%-20%之間時，等效性限值比80-125%窄;當CVw>20%之間時，等效性限值為80-125%。