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查《反應停》壹種治療癌癥的藥物

壹種名叫“反應停”的藥物曾經帶給人類空前的災難,但事過境遷,隨著科學的不斷進步,現在也許到了重新評價反應停的時候了。據估計,在過去的3年裏,已經有超過5萬名美國人接受過反應停的治療,其中絕大多數是癌癥患者。在我國,反應停已經悄悄地改名換姓,並被用於臨床治療。

■孕婦的理想選擇?

1953年,瑞士的壹家名為Ciba的藥廠(現藥界巨頭瑞士諾華的前身之壹)首次合成了壹種名為”反應停”的藥物。此後,Ciba藥廠的初步實驗表明,此種藥物並無確定的臨床療效,便停止了對此藥的研發。

然而當時的聯邦德國壹家名為Chemie Gruenenthal的制藥公司對反應停頗感興趣。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇,但療效欠佳,又嘗試將其用做抗過敏藥物,結果同樣令人失望。但研究人員在這兩項研究過程中發現,反應停具有壹定的鎮靜安眠的作用,而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。此後,在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發現反應停有明顯的副作用(事後的研究顯示,其實這些動物服藥的時間並不是反應停作用的敏感期),Chemie Gruenenthal公司便於1957年10月1日將反應停正式推向了市場。

此後不久,反應停便成了“孕婦的理想選擇”(當時的廣告用語),在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。

到1959年,僅在聯邦德國就有近100萬人服用過反應停,反應停的每月銷量達到了1噸的水平。在聯邦德國的某些州,患者甚至不需要醫生處方就能購買到反應停。但是在美國,因為有報道稱,猴子在懷孕的第23到31天內服用反應停會導致胎兒的出生缺陷,美國食品和藥品管理局(FDA)的評審專家極力反對將反應停引入美國市場。最終,FDA沒有批準此種藥物在美國的臨床使用,而是要求研究人員對其進行更深入的臨床研究(後來的事實證明,這是壹項多麽明智的決定!)。

■令人恐怖的副作用

到了1960年,歐洲的醫生們開始發現,本地區畸形嬰兒的出生率明顯上升。這些嬰兒有的是四肢畸形,有的是腭裂,有的是盲兒或聾兒,還有的是內臟畸形(後來的追蹤調查顯示,其實早在1956年12月25日,世界上第壹例因母親在懷孕期間服用反應停而導致耳朵畸形的嬰兒就出生了,但當時並未引起人們足夠的註意)。

1961年,澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產醫院的麥克布雷德醫生發現,他經治的3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。麥克布雷德醫生隨後將自己的發現和疑慮以信件的形式發表在了英國著名的醫學雜誌《柳葉刀》上。而此時,反應停已經被銷往全球46個國家!

此後不久,聯邦德國漢堡大學的遺傳學家蘭茲博士根據自己的臨床觀察於1961年11月16日通過電話向Chemie Gruenenthal公司提出警告,提醒他們反應停可能具有致畸胎性。在接下來的10天時間裏,藥廠、政府衛生部門以及各方專家對這壹問題進行了激烈的討論。最後,因為發現越來越多類似的臨床報告,Chemie Gruenenthal公司不得不於1961年11月底將反應停從聯邦德國市場上召回。

但此舉為時已晚,人們此後陸續發現了1萬到1·2萬名因母親服用反應停而導致出生缺陷的嬰兒!這其中,有將近4000名患兒活了不到壹歲就夭折了。而且,因為在此後壹段時間裏,Chemie Gruenenthal公司壹直不肯承認反應停的致畸胎性,在聯邦德國和英國已經停止使用反應停的情況下,在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本,反應停仍被使用了壹段時間,也導致了更多的畸形嬰兒的出生。

■支付巨額賠償金

1961年年底,聯邦德國亞琛市地方法院受理了全球第壹例控告反應停生產廠家Chemie Gruenenthal公司的案件。Chemie Gruenenthal公司的7名工作人員因為在將反應停推向市場前沒有進行充分的臨床實驗以及在事故發生後試圖向公眾隱瞞相關信息而受到指控。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時,將自己的觀察結果和其他學者的病例報告匯總後如實提供給了法庭。

1969年10月10日,法庭經過近8年的審理,決定不采納蘭茲博士的證言。原因是辯方律師找到了各種理由來證明蘭茲博士在作證時不能保持客觀公正的態度。

但此種說法始終未能得到公眾的廣泛認可。1970年4月10日,案件的控辯雙方於法庭外達成了和解,Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額1·1億德國馬克的賠償金。1970年12月18日,法庭作出終審判決,撤消了對Chemie Gruenenthal公司的訴訟,但法庭同時承認,反應停確實具有致畸胎性,並提醒制藥企業,在藥品研發過程中,應以此為鑒。

1971年12月17日,聯邦德國衛生部利用Chemie Gruenenthal公司賠償的款項專門為反應停受害者設立了壹項基金,並邀請蘭茲博士作為此項基金的監管人之壹。此後數年間,在蘭茲博士的努力下,聯邦德國有2866名反應停受害者得到了應有的賠償。此外,蘭茲博士還接受日本同行的邀請,為幫助日本的反應停受害者進行了大量的工作。在法庭調查過程中,同為日本人的控辯雙方所展示出的積極客觀的態度給蘭茲博士留下了極為深刻的印象。而蘭茲博士也因其為反應停受害者作出的巨大貢獻而受到全球反應停受害者的深深敬仰。

至此,反應停似乎徹底結束了它為人類服務的使命。

■反應停命不該絕?

然而早在1965年,壹位以色列醫生在嘗試把反應停當作安眠藥治療6名患麻風性皮膚結節紅斑(為患麻風病後生長於患者皮膚的壹種疼痛劇烈的結節,是機體對麻風桿菌產生的壹種過度的免疫反應)而長期失眠的麻風病患者時意外地發現,反應停可以有效地減輕患者的皮膚癥狀。而在此之前,醫學界雖然找到了可以有效地殺滅麻風桿菌的藥物,但壹直沒有找到緩解麻風患者此種過度的免疫反應的方法。

這位以色列醫生將自己的發現公之於眾,並同時提醒醫學界人士,在對反應停的副作用保持高度警惕的同時,也應該想到反應停可能對其他由免疫反應異常引起的疾病也有治療效果。為此,在此後的數十年間,世界各地的科學家們壹直沒有放棄對反應停的臨床研究。

經過大量謹慎而客觀的臨床實驗觀察,科學家們逐漸發現,反應停對結核、紅斑狼瘡、艾滋病導致的極度虛弱和卡波濟肉瘤、骨髓移植時發生的移植物抗宿主病以及多發性骨髓瘤等多種疾病都有壹定的療效。人們對反應停的認識開始發生了變化。

雖然科學家們推測,反應停是通過調節機體的免疫反應能力而發揮治療作用的,但其具體的作用機理壹直不為人所知。直到1991年,美國洛克菲勒大學的科學家們在研究中發現,發生過度免疫反應的麻風病患者的血液中壹種免疫調節因子(TNF—α)的含量很高,他們便推測反應停對此種反應的良好療效就是因其對TNF—α有作用。1992年,他們終於證實反應停確實能夠減低機體合成這種免疫調節因子的能力。

1995年,美國的兩家制藥公司在聯合研究反應停對壹種名為“多型性成膠質細胞瘤”的腦瘤的治療效果時發現,反應停還具有抗血管生成的作用,而已知豐富的血液供應是腫瘤細胞在體內存活的必備條件,所以,科學家們又推測反應停對某些腫瘤也有治療作用可能就是緣於其抗血管生成作用,但迄今為止,這種推測還沒有得到足夠的理論支持。

■FDA心有余悸

雖然大量臨床實驗證明,反應停確實對某些嚴重威脅人類健康的疾病有治療作用,但鑒於反應停那令人恐怖的副作用,美國FDA壹直未批準反應停的臨床應用。為此,各國科學家以及美國國內反應停生產廠家塞爾基因公司進行了不懈的努力。終於,在1998年7月16日,美國FDA在醫學界的強烈要求及大量臨床實驗的有力支持下,批準將反應停用於治療麻風病的皮膚損害。

塞爾基因公司為此專門設立了壹項名為“反應停健康教育與處方安全”的培訓計劃,向美國國內的臨床醫生客觀地介紹反應停。

雖然反應停目前在美國還沒有被正式批準用於治療癌癥,但已經有很多醫生在暗地裏嘗試將反應停用於治療晚期癌癥患者的極度衰弱。而壹些艾滋病患者也從黑市上購買反應停以治療愛滋病導致的極度虛弱和卡波濟肉瘤。據估計,在過去的3年裏,已經有超過5萬名美國人接受過反應停的治療,其中絕大多數是癌癥患者,而在用於治療多發性骨髓瘤的病例中,也有30%—50%的患者病情都或多或少地得到了改善。

不久前,塞爾基因公司的發言人在接受媒體采訪時說,目前醫學界已經嘗試將反應停用於治療50多種疾病。但反應停銷售總量中只有約1%是被用於治療麻風病,將近92%則是被用於治療癌癥(雖然這並未得到官方機構的認可)。現在,全球已經有將近150項有關反應停的臨床實驗正在進行之中。全球醫學界人士都翹首以待,希望反應停能夠將功補過,在不久的將來為人類健康作出更大的貢獻。

在我國,反應停目前已被醫學界人士逐漸改稱為“沙利度胺”。在臨床醫生的嚴格指導下,我國眾多皮膚科、免疫科和腫瘤科的患者正在接受著沙利度胺的治療。

■背景資料

調查顯示,孕婦懷孕時末次月經後第34到50天是反應停作用的敏感期,在此時間段以外服用反應停,壹般不會導致胎兒的出生缺陷。

在末次月經後第35到37天內服用反應停,會導致胎兒耳朵畸形和聽力缺失。

在末次月經後第39到41天內服用反應停,會導致胎兒上肢缺失。

在末次月經後第43到44天內服用反應停,會導致胎兒雙手呈海豹樣3指畸形。

在末次月經後第46到48天內服用反應停,會導致胎兒拇指畸形。

除了可以導致畸胎,長期服用反應停可能還會引起外周周圍神經炎。

在我國,江蘇某制藥廠目前仍在生產反應停。

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