第三十四期《藥品不良反應信息通報》（2010年11月）
編者按：
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的壹項制度。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極的作用。
《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關國家藥品監督管理部門發布的最新安全性信息，分析安全性信息發布的背景及相關技術資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的安全性。發布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫務工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監測信息，降低或避免嚴重不良反應的重復發生，從而為保障公眾用藥安全築起壹道有效屏障。
本期通報的品種為辛伐他汀。由於發現該產品與胺碘酮聯合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發生風險，國外藥品管理部門近期發布了相關警示信息。考慮到此風險在我國臨床應用中也同樣存在，且辛伐他汀的其他嚴重藥品不良反應也不容忽視，為使廣大醫務人員、藥品生產企業和公眾了解該藥品的安全性問題，指導臨床合理用藥，特以“國外信息版”形式對該品種的風險進行通報。
警惕辛伐他汀與胺碘酮聯合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發生風險
辛伐他汀是壹種降脂類藥物，適用於高脂血癥、冠心病合並高膽固醇血癥患者及患有雜合子家族性高膽固醇血癥的兒童患者。近期，國外藥品管理當局發布了有關使用辛伐他汀引起嚴重肌損害的安全性信息，考慮到此風險在我國臨床使用中也同樣存在，國家藥品不良反應監測中心特發布此信息通報。
壹、國外發布的藥品安全性信息
（壹）美國警告辛伐他汀的嚴重肌損害風險
近期，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布通告稱，與使用低劑量的辛伐他汀及其他“他汀類”藥品相比，使用最高批準劑量80mg的辛伐他汀發生肌肉損害的風險升高。
肌肉損害（也稱肌病）是所有他汀類藥品的已知不良反應，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀的劑量越高，發生肌病的風險越大。當辛伐他汀（尤其是高劑量）與某些藥物合並使用時肌病風險也可能升高。最嚴重的肌病稱為橫紋肌溶解癥，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現嚴重腎損害，甚至發展成為腎衰竭並導致死亡。肌病及橫紋肌溶解癥已列入了辛伐他汀和其他“他汀類”藥品的說明書中。
此通告的發布是基於FDA正在評估的臨床數據——“降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。SEARCH試驗評估了6031名服用80mg辛伐他汀患者與6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步結果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組出現肌病的患者更多（52例[0.9%] vs. 1例[0.02%]）。FDA對原始數據的進壹步分析顯示，80mg辛伐他汀組患者中有11例發生了橫紋肌溶解癥，而20mg組未出現橫紋肌溶解癥病例。FDA將在完成評估後更新此風險信息。
（二）辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風險
除高劑量辛伐他汀的安全風險信息，此前美國食品藥品監督管理局（FDA）曾發布了關於辛伐他汀（包括含辛伐他汀的復方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮合用時有導致罕見的橫紋肌溶解的風險，並可引起腎衰竭或死亡。這種風險的發生幾率與劑量相關，當辛伐他汀日劑量超過20mg時這種風險將增加。
辛伐他汀的處方信息曾於2002年更新，警告當與胺碘酮並用的辛伐他汀日劑量大於20mg時出現新的風險——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項警告，FDA仍持續收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日劑量超過20mg時）出現橫紋肌溶解癥的報告。
無論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類藥物都有發生橫紋肌溶解癥的風險。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合並使用時發生橫紋肌溶解癥的風險更大。
當較高劑量的辛伐他汀與胺碘酮合用時，發生橫紋肌溶解的風險就會增加。雖然不清楚確切的機理，但與胺碘酮抑制細胞色素P450 3A4酶有關，正是該酶促進辛伐他汀的代謝。當存在此相互作用風險時，處方醫師應考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。
（三）辛伐他汀與其他藥品相互作用增加肌病發生風險
近期，FDA批準對辛伐他汀的說明書進行修訂，警告華裔患者不要聯合使用80mg的辛伐他汀與調脂劑量的煙酸產品，並對聯合使用40mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產品也應慎重。因為正在進行的“心臟保護研究2”（HPS2）的中期結果顯示，華裔患者聯合使用40mg辛伐他汀與調脂劑量的煙酸產品（≥1g/天），肌病的發生率（0.43%）比非華裔患者肌病的發生率（0.03%）高。此外，由於升高的肌病風險，FDA還要求生產企業修改辛伐他汀說明書，強調如果患者正在服用地爾硫卓，醫生應避免為患者處方日劑量超過40mg的辛伐他汀。
辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅黴素、克拉黴素、泰利黴素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯合使用；與吉非貝齊、環孢素、達那唑聯合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過10mg；與胺碘酮、維拉帕米聯合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過20mg；與地爾硫卓聯合使用，辛伐他汀的劑量不應超過40mg。
盡管辛伐他汀的說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告， 2010年FDA的壹項對處方藥品使用數據的回顧分析發現，那些正使用可增加橫紋肌溶解風險藥品的患者仍會被處方高劑量的辛伐他汀。
二、辛伐他汀國內不良反應監測情況
2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫***收到有關辛伐他汀藥品不良反應/事件病例報告1447例，不良反應表現***計1868例次。
不良反應主要表現為：消化系統：如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等；皮膚及附件損害：如皮疹、瘙癢、斑丘疹、脫發等；中樞及外周神經系統損害：頭痛、頭暈、眩暈、失眠、視覺異常、嗜睡等；肌肉骨骼系統：如肌肉疼痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、關節痛等；全身性損害：如無力、過敏樣反應、發熱等；血液系統：白細胞減少、血小板減少。
1447份報告有關肌肉骨骼系統和代謝損害情況中，肌痛報告101例次，其次是橫紋肌溶解24例次，關節痛22例次。
2004年1月1日至2010年5月31日期間，國家中心數據庫***收到“辛伐他汀”與“胺碘酮”合並使用的病例***5例，其中2例不良反應表現為肌酸激酶升高或橫紋肌溶解， 3例不良反應表現為肝功能異常。
三、建議
辛伐他汀是治療高膽固醇血癥的有效藥品，但其可能帶來的嚴重的不良反應不容忽視。建議醫師詳細了解辛伐他汀的禁忌癥、不良反應、註意事項、相互作用等安全性信息，在處方辛伐他汀前詳細詢問患者的既往病史和聯合用藥情況，認真與患者交流辛伐他汀的治療效益和風險。對於所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應被告之發生橫紋肌溶解癥的風險，要求患者出現非預期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。
醫務人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發生的風險。當存在此相互作用風險時，處方醫師應考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。
建議患者壹旦出現肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿色異常以及無法解釋的虛弱等癥狀，應咨詢醫療專業人員。
建議藥品生產企業進壹步完善產品說明書和標簽中的風險提示信息，並將這些信息有效地傳遞給醫務人員和患者。加強不良反應監測工作，采取有效的風險管理措施以最大限度減不良反應的發生。