影響液體藥劑穩定性的因素?如何克服?

中藥液體制劑是按形態分類的壹大類制劑，系指中藥提取物溶解或分散在液體介質中形成的可供內服或外用的液態制劑。目前，中藥液體制劑存在澄明度差、放置過程中析出沈澱、發生顏色變化、出現絮凝、分層、藥效降低、甚至變質等穩定性問題。下面就分別講壹下影響中藥溶液劑、中藥混懸劑和中藥乳劑穩定性的因素及解決方法。

1 . 中藥溶液劑穩定性的影響因素與改善措施

影響中藥溶液劑穩定性的因素有： 藥物的溶解度低，放置過程中易出現沈澱，空氣中的氧使藥物氧化分解，溶液的 pH不適藥物發生水解，光照使藥物降解、色澤變化等。因此，保持和穩定分子分散狀態，增加藥物的溶解度，改善溶解成分的物理、化學穩定性以及制劑的外觀、性狀，是解決中藥溶液型制劑穩定性的關鍵問題。

1．1 選擇合適的溶劑

溶劑對藥物起溶解和分散作用，其本身質量直接影響制劑的制備和穩定性，因此選擇合適的溶劑增加藥物的溶解度，改善制劑的澄明度，提高穩定性尤為重要。溶劑選擇應依據“相似者相溶”原理，同時溶劑應具有較好溶解性和分散性、化學性質穩定、不影響藥效和含量測定、毒性小等特點；常用的溶劑有很多，下面我就以乙醇為例，乙醇含量達20%時具有防腐作用；大於40%時能延緩許多藥物水解，如脂類、苷類成分的水解；小於50%適於提苦味質，蒽醌苷類；50%-70%時用於提純生物堿苷類；大於75%可除蛋白質多糖；70%-80%用於消毒；大於90%用於提揮發油、有機酸、樹脂。

1．2 調節制劑的pH

中藥制劑中的蒽醌類、酰胺類等有效成分常受H+或OH壹作用，發生水解反應，導致藥物的含量降低，影響制劑的穩定性；藥液的堿性較強時，生物堿易析出，酸性較強時，部分皂苷可沈澱。

1．3 制備包合物

許多藥物都可以用包合的方法，改善其溶解度，提高穩定性。環糊精廣泛應用於難溶性藥物的增溶，其獨特的籠狀結構可以形成主客分子復合物，非極性藥物分子位於非極性的籠狀結構內部，環糊精外部的多羥基與極性的水分子親和力強，從而增溶。

1．4 改進制劑工藝

中藥液體制劑的制備過程包括提取、分離、濃縮和成型等階段，須經水、醇和熱的處理，各階段都可能發生壹些重要的物理、化學變化，導致制劑中有效成分的降解和損失，影響制劑的穩定性；因此，選擇適宜的制劑工藝和采用新技術、新方法，有助於改善和提高中藥溶液劑的穩定性。超濾法，甲殼索絮凝沈澱法、膜分離技術等。

2 .中藥混懸劑穩定性的影響因素與改善方法

混懸劑是指難溶性固體藥物以微粒狀態分散在液體分散介質巾形成的非均相液態制劑，藥物微粒壹般在0．5—10微米之間。中藥混懸劑存在顆粒不細膩均勻、易沈降、不易再分散，甚至結塊，粘度大，不易於傾倒與塗布等物理不穩定性問題。其影響因素有：微粒荷電與水化、混懸微粒的沈降、微粒的成長與晶型的轉變、絮凝與反絮凝、分散相的濃度與溫度。因此，為改善混懸劑的物理穩定性，主要通過合理應用助懸劑、潤濕劑、絮凝與反絮凝劑這兒種混懸劑的穩定劑來改善其穩定性。

2．1 優選助懸荊

助懸劑(Suspending Agents)的作用是增加混懸劑分散介質粘度，降低藥物微粒沈降的速度，能被藥物微粒表面吸附形成機械性或電性的保護膜，防止微粒問相互聚集或結晶的轉型，或者使混懸劑具有觸變性，從而增加混懸劑的穩定性。助懸劑的應用壹般宜通過流變學參數測定，選擇具塑性或假塑性，並兼具觸變性的助懸劑為最理想。

2．2 應用潤濕劑

用疏水性藥物配置混懸液時，必須加入潤濕劑，其作用原理是降低固-液二相界面張力。中藥中提取的有效成分不少具有疏水性，如大黃素、葫蘆素等，藥物不能被潤濕是很難制備成穩定混懸劑的，因此要加入潤濕劑。現常用的潤濕劑有兩類，壹類是表面張力小能與水混溶的液體，如乙醇、甘油等，此類潤濕效果不佳；另壹類是表面活性劑，有很好的潤濕效果，宜根據給藥途徑不同而選用不同種類的表面活性劑。

2．3 加入絮凝劑或反絮凝劑

絮凝劑是指使混懸劑Zeta電位降低到壹定程度，致部分微粒絮凝的適量電解質；反絮凝劑則是指使混懸劑Zeta電位增加，防止其絮凝的電解質；可見二者均是調整混懸劑Zeta電位的電解質，為了保證混懸劑的穩定性，壹般控制zeta電位在20～25mv，使其恰好發生絮凝。制備混懸劑時常加入絮凝劑或反絮凝劑，使混懸劑處於絮凝狀態，增加制劑的穩定性，常用的有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽等。

3 中藥乳劑穩定性的影響因素與提高方法

乳劑是壹種彼此均勻分散的混合液而非真溶液，其中分散相以微小液滴的形式均勻地分散在連成壹片的連續相(分散介質)中，主要是有水包油(O／W)型乳劑和油包水(W／O)型乳劑二種。乳劑的物理不穩定性表現為分散液滴可自動由小變大、分層絮凝、轉相、破裂及酸敗等。影響乳劑物理穩定性主要因素分別是：乳化劑的乳化能力、分散介質的粘度、以及溫度等因素。

3．1 乳化劑的選擇與用量考察

乳化劑主要包括表面活性劑類乳化劑、天然或合成乳化劑、固體粉末乳化劑三大類；選擇適宜的乳化劑足配制穩定乳劑的重要環節，在選擇時應根據藥物的性質、油的類型、電解質是否存在、欲制備的乳劑的類型、乳劑的黏度以及乳化方法等綜合考慮；乳化劑的用量壹般為乳劑量的0．5％壹10％，用量少不能夠完全包裹小液滴，形成的乳劑必然不穩定；過量乳化劑可以分配在油水兩相或在油水界面形成液晶，有利於乳劑穩定，但用量過多也可能會引起乳化劑小完全溶解等問題。

乳化劑增加乳劑穩定性的主要作用表現在降低表面張力、形成牢固的界面膜、形成電屏障三個方面。例如：莪術油含有揮發性質的組分，在被乳化後，由於其揮發性更易聚集成大的油滴，而導致破乳。因此，在莪術揮發油亞微乳處方中以泊洛沙姆188與蛋黃磷脂組成復合乳化劑，在乳滴油水界面組成復合乳化劑膜，增加磷脂吸附膜的強度，使乳滴相互之間碰撞時更加穩定，減少粒子之間的聚結作用，改善乳劑的穩定性。

3．2 控制乳滴大小

乳劑的穩定性與乳滴的大小有關，乳滴越小乳劑越穩定，穩定性順序為納米乳>微乳>普通乳。微乳制備過程中加入較高濃度的表面活性劑，可以降低液滴表面張力，得到粒徑均勻、乳滴較小，通過微乳增加中藥復方制劑中難溶性揮發油類藥物的溶解度，可提高中藥復方液體制劑的穩定性,形成的微乳，可穩定分散於制劑中。

3．3 篩選分散相濃度和乳化溫度

壹般穩定的乳狀液分散相的濃度為50％左右，25％以下時均易發生不穩定現象，當乳劑中分散相的濃度達到74％以上時，容易轉相或破裂；乳劑適宜的乳化溫度為50壹70℃。

4其他因素對液體制劑穩定性的影響

中藥液體制劑多以水為溶媒，易為微生物所汙染，產生沈澱、變色和腐敗，影響制劑的穩定性；同時在藥品貯存過程中，光、溫度、濕度、微生物等環境因素對制劑的穩定性也有影響；因此在液體制劑中加入防腐劑，以及選用合適的包裝材料，對保證制劑穩定性和確保藥品質量有重要作用。

4．1 微生物因素

中藥液體制劑受現有生產條件的限制(特別是醫院制劑室)以及中藥原料本身潔凈度等諸多因素的影響，尤其是含有糖類、蛋白質等物質時，微生物更易在其中滋生與繁殖。液體制劑制備過程中用水應用飲用水、純化水。液體制劑常用的防腐劑為苯甲酸類及尼泊金酯類，苯甲酸或苯甲酸鈉，用量不超過0．3％，尼泊金類0．02％壹0．05％，在制劑制備中壹般應用苯甲酸鈉和尼泊金乙酯混合防腐。某些揮發油在糖漿中除有矯味作用外，也有壹定的防腐性能0．01％的桂皮醛能抑制真菌生長，0．1％可抑制發酵，桔子油和八角茴香油單獨使用(0．3％)都能抑制真菌生長和發酵；在40％的稀糖漿中僅用桔子油0．04％，八角茴香油0．01％和乙醇5％的混合液可以達到抑制真菌生長、發酵的要求。

4．2 包裝材料(容器)

包裝材料與液體制劑的穩定性關系密切，藥品通常貯存於室溫環境中，主要受熱、光和空氣(氧)的影響，易使藥物發生氧化、降解。包裝材料通常使用的有塑料、玻璃和金屬。藥品的包裝設計既要考慮外界環境因素對穩定性的影響，又要註意包裝材料和藥物制劑相互作用而引起的穩定性變化；在壹般情況下，對光敏感的藥物用遮光材料，易氧化的藥物，除註意選擇包裝材料外，還應選用小包裝，甚至單劑量熔封於充CO2或N2氣體的容器中，控制其藥品的質量。

塑料包裝材料中通常含有增塑劑、催化劑、引發劑，如上成份與藥品長期接觸可能會有遷移，尤其是對於液體制劑。目前三類液體藥品不宜用塑料容器：以油劑為溶媒的藥品；乙醇為溶媒的藥品；丙二醇為溶媒的藥品。另外，配制液體制劑時不宜用鋁制品，如果使用鋁制品，由於藥物和配制條件不同，鋁會不同程度的釋入到制劑中，食用後會引起慢性鋁中毒，導致及加重中樞神經、骨骼和血液系統的疾病。用鈉鈣玻璃輸液瓶做內包裝效果較好。

5.結語

液體藥劑是臨床上廣泛應用的壹類劑型，具有吸收快，作用較迅速；給藥途徑廣泛，服用方便，易於分劑量，尤其適用於嬰幼兒和老年患者等優點，但復方中藥合劑、糖漿劑、多數口服液、甚至酊劑等存在澄明度差、色澤改變、沈澱、甚至結塊、絮凝以及分層、含量下降等穩定性問題，嚴重影響制劑質馘和用藥安全。因此中藥液體制劑劑型設計時，應根據所含組分理化性質，用藥劑量，進行明確開發，制成穩定的溶液劑、混懸劑、以及乳劑等，以達到確保中藥液體制劑質量，推動中藥液體制劑的現代化、規模化和國際化的發展，實現其經濟價值和社會效益。