1有毒雜質
遺傳毒性雜質(或稱遺傳毒性雜質GTI)是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，在體內發生突變或變異，具有致癌潛力或傾向於潛在的遺傳毒性雜質PGI)。其結構類似於遺傳毒性雜質的結構。沒有實驗證明黃曲黴毒素、亞硝胺類化合物、甲磺酸酯等化合物都有基礎毒性雜質，讓化療藥物有基礎毒副作用，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為什麽要集中研究堿性有毒雜質
基本毒性物質的特點:低濃度是指體細胞遺傳物質的損傷導致基本突變，可促進腫瘤的發生，毒性較大，用藥安全是壹個很強的威脅。最近本市發現了微量的基本有毒雜質，醫療事故的範圍被FDA強行叫停，給藥企造成了巨大的經濟損失。某知名國際制藥巨頭歐洲市場推廣HIV蛋白酶抑制劑甲磺酸維拉西普。2007年7月，EMA暫停歐洲市場，其產品發現甲基磺酸乙酯超標，這是壹種經典的有毒雜質。企業付出巨大代價先調查殘留超標，原有儀器設備清洗幹凈，殘留乙醇沒有完全去除。甲基磺酸乙酯要求解決汙染問題，並要求做毒性研究和評估病人的風險。多達25，000名患者暴露於已知的遺傳毒性，EMA恢復了其歐洲市場授權。
近年來，ICH、FDA、EMA等監管機構更明確要求嶽躍制藥企業重視新藥研發過程中堿性有毒雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是有毒雜質？
雜質的結構往往不填毒性或致癌研究數據難以歸類，缺乏安全性數據支持。采用了壹些指導原則。警示結構用於標示含雜質警示結構中普通雜質的有毒雜質。(Q)應使用SAR預測體內和體外的遺傳毒性和致癌性，或者應將毒理學關註閾值(TTC)控制在雜質水平。
目前壹般致癌物有兩種:準遺傳毒性致癌物化學鍵直接破壞遺傳物質產生致癌性，數值致癌物為遺傳毒性；第二類非遺傳毒性致癌物直接破壞致癌作用(促進細胞增殖等。)通過與頭發化學鍵的相互作用。
文獻的警告結構總結於(見原始PDF)。有關堿基雜質警告結的具體細節，請參考歐盟發布的警告結構“嚙齒類動物體內微核試驗結構警報的開發”或輸入致癌可能性。數據庫(CPDB)面上CAS No.1547致癌物清單結構作用位點的TTC值等壹系列信息，要註意警示結構，說明該雜質具有確定的遺傳毒性。雜質的物理和化學性質，其結構特征(相質量、親水性、對稱性/空間位阻、物質的反應性和代謝率等。)，其毒性產生抑制或調節功能，而警告結構的重要性在於提示遺傳毒性和致癌性的進展。雜質安全性評價控制策略的選擇指明了方向。
4基有毒雜質規的要求和限度
在ICH之初，壹些指導原則，如Q3A(R2)和Q3B(R2)相繼推出，其中提到可能產生具有強烈藥理或毒性的潛在雜質。即使含量低於0.1%，也建議進行結構鑒定研究。修訂版的進展明確指出，應關註原料藥中潛在的遺傳毒性雜質，並對無毒雜質制定下限。它沒有明確說明具體的研究原則和控制策略限制要求。
EMA(歐洲藥物評價組織)力推《遺傳毒性雜質限量指導原則》，引入接受風險攝入量的概念，即毒理學關註的TTC閾值，並設定限值TTC(1.5μg/天)，即根據閾值識別幾種藥物的接受風險(致癌風險大於10萬)，根據預期攝入量計算性藥物接受雜質水平，要求TTC風險管理工具采用概率偽毒性雜質和