安全信息來自5159名接受本品治療的患者的臨床試驗，其中包括1304名類風濕性關節炎患者、117名幼年類風濕性關節炎患者、1224名克羅恩病患者（包括1085名成人和139名兒童）、347名強直性脊柱炎患者、293名銀屑病關節炎患者、1373名斑塊狀銀屑病患者、484名潰瘍性結腸炎患者和17名其他疾病患者。除潰瘍性結腸炎、小兒克羅恩病和斑塊狀銀屑病患者外，輸液反應（如呼吸困難、潮紅、頭痛和皮疹）是所有患者停藥的主要原因。輸液反應 在臨床試驗中，10% 的安慰劑組患者和 20% 的本品組患者在輸液期間和輸液結束後 2 小時內出現輸液相關反應。約有 3% 的患者出現發熱或寒戰等非特異性癥狀，不到 1% 的患者出現瘙癢或蕁麻疹，1% 的患者出現心肺反應（主要是胸痛、低血壓、高血壓或呼吸困難）或合並出現瘙癢、蕁麻疹和心肺反應。約有不到 1%的患者出現嚴重輸液反應，包括過敏、抽搐、紅斑和低血壓。約有 3% 的患者因輸液相關反應而中斷治療。無論是否接受治療，所有出現這些反應的患者都已康復。在類風濕性關節炎臨床試驗（ASPIRE）中，66% 的患者（1040 例中的 686 例）至少接受了壹次不超過 90 分鐘的短時間輸液，其中 44% 的患者（1040 例中的 454 例）至少接受了壹次不超過 60 分鐘的短時間輸液。在接受至少壹次本品短時間輸液的患者組中，有 15%（74/494）的患者發生了輸液反應，有 0.4%（2/494）的患者發生了嚴重的輸液反應。尚未進行劑量大於 6 毫克/千克的短時間輸註研究。本品上市後的監測顯示有過敏性反應的報告，包括喉頭水腫、咽喉水腫和嚴重支氣管痙攣；沒有與這些反應相關的死亡病例。與本品相關的癲癇發作報道極少。重新給藥後的延遲過敏/延遲反應 根據國外文獻，在壹項臨床研究中，41 名克羅恩病患者中的 37 名在停用本品 2 至 4 年後重新給藥，10 名患者在輸註後 3 至 12 天內出現不良反應，其中 6 例較為嚴重。癥狀和體征包括：肌肉疼痛和/或關節痛，伴有發熱和/或皮疹，部分患者還出現瘙癢；臉部、手部和嘴唇腫脹；吞咽困難；蕁麻疹；咽喉痛和頭痛。出現這些不良反應的患者在首次使用本品治療時未出現過輸液相關不良反應。在這37名患者中，23名曾使用過英夫利昔單抗液體制劑的患者中有9名（39%）發生過不良反應；14名曾使用過英夫利昔單抗凍幹粉的患者中僅有1名（7%）發生過不良反應。沒有足夠的臨床證據表明這些反應的發生是由於劑型不同造成的。患者的體征和癥狀在治療後得到改善和緩解。由於停藥 1-2 年的患者信息不足，無法確定此類不良反應的發生率。在 3 項銀屑病試驗中，1%（15/1373）的患者出現關節痛、血清病、肌痛、發熱和皮疹，但這些不良反應通常發生在用藥後早期。在大多數情況下，癥狀和體征在停用本品和/或使用其他療法後會得到改善或緩解。免疫原性 對本品產生抗體的患者更容易發生輸液相關反應（大約高出 2-3 倍），而聯合使用免疫抑制劑可降低對本品產生抗體和輸液相關反應的發生率。大約 10%的患者在服藥 3 次後繼續接受維持治療，並產生了本品抗體。在停藥超過 16 周的克羅恩病患者中，本品抗體的產生率較高。在壹項銀屑病關節炎 3 期試驗中，無論是否聯合使用甲氨蝶呤，在接受 5 毫克/千克本品治療的患者中，有 15%的人對本品產生了抗體；在兩項銀屑病 3 期試驗中，本品被用於誘導治療和隨後的維持治療，而沒有聯合使用免疫抑制劑。在這些試驗中，每 8 周接受 5 毫克/千克本品治療並持續 1 年的患者中，有近 25%-30% 對本品產生了抗體，這壹比例比其他治療方案（每 8 周接受 3 毫克/千克本品治療，必要時接受 3 毫克/千克本品治療，必要時接受 5 毫克/千克本品治療）高出 1.6 倍。盡管自身抗體發生率增加，但在這兩項銀屑病三期試驗中，給予本品5毫克/千克，然後每隔8周維持治療1年的患者輸液反應發生率（14.1%-23.0%）和嚴重輸液反應發生率（[1%]）與在其他試驗人群中觀察到的情況相似。感染 在多項臨床研究中，本品組患者的感染率為 36%，安慰劑組患者的感染率為 28%。在克羅恩病臨床研究中，與安慰劑相比，本品未發現嚴重感染的風險增加。在類風濕性關節炎臨床試驗中，本品+甲氨蝶呤聯合用藥組的嚴重感染（包括肺炎）發生率高於單用甲氨蝶呤組，尤其是在劑量為 6 毫克/千克或以上時。在銀屑病試驗中，1.5%接受本品治療的患者（平均隨訪41.9周）和0.6%接受安慰劑治療的患者（平均隨訪18.1周）發生了嚴重感染。根據該藥上市後的使用經驗，已觀察到由多種病原體（包括病毒、細菌、真菌和原生動物）引起的感染病例，感染竈涉及多個器官系統。這些感染的患者要麽單獨使用本品，要麽與免疫抑制劑合用。肝膽系統 在本品上市後的使用經驗中，曾報告過極少數黃疸和肝炎病例（其中壹些是自身免疫性肝炎的特征性病例）。在臨床試驗中，使用本品的患者出現中度至重度丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）升高，但未導致嚴重肝損傷。與對照組相比，本品組（單獨使用或與其他免疫抑制劑合用）患者轉氨酶升高（ALT 比 AST 更常見）的比例更高（見表 2）。大多數轉氨酶異常是壹過性的，但也有少數患者轉氨酶升高的時間較長。壹般來說，ALT 和 AST 升高的患者無癥狀，繼續使用本品、停用本品或調整聯合用藥後，異常會減輕或消失。1 接受 ALT 評估的患者人數。2 隨訪中位數基於接受治療患者的數據。3 安慰劑組僅接受甲氨蝶呤治療，本產品復方制劑組接受甲氨蝶呤治療。4 在 C0168T21 和 C0168T26 治療克羅恩病的 2 項 3 期試驗中，安慰劑組患者在試驗開始時接受 5 mg/kg 劑量的產品後，在整個維持治療期間服用安慰劑。在進行 ALT 分析時，被隨機分配到安慰劑維持治療組後又轉入產品治療組的患者數據也屬於產品治療組。5 患者來自治療小兒克羅恩病的 T23、T55 和 T47 試驗。中位隨訪時間為 53.0 周。6 患者來自治療潰瘍性結腸炎的 C0168T37 和 C0168T46 試驗。該產品安慰劑組的中位隨訪時間為 30 周，聯合治療組的中位隨訪時間為 31 周。7 數據來自 C0168T51 試驗。8 ALT 值來自 C0168T38 和 C0168T44 兩項治療銀屑病的 3 期試驗。惡性腫瘤 在臨床試驗中，該產品組患者中出現了新發或復發的惡性腫瘤。淋巴瘤的發病率高於正常人群的預期。雖然對照組的發病率低於正常人群的預期發病率，但在產品組中觀察到的非淋巴瘤惡性腫瘤與正常人群的預期惡性腫瘤相似。在壹項包括吸煙或已戒煙的中重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者的探索性臨床試驗中，產品組的惡性腫瘤病例報告多於對照組。TNF抑制劑對惡性腫瘤發生的潛在作用尚不清楚。抗核抗體（ANA）/抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）抗體 在臨床試驗中，基線時 ANA 陰性的產品組患者中約有二分之壹在接受治療後 ANA 呈陽性，而安慰劑組約有 20% 的患者出現了這種現象。產品組中抗dsDNA抗體的轉化率約為17%，而安慰劑組為0%。狼瘡和狼瘡樣綜合征的報告很少。充血性心力衰竭 在壹項評估本品治療中重度心力衰竭（紐約心臟協會 III/IV 級，左心室射血分數≤35%）的 II 期臨床研究中，150 名患者被隨機分為 3 組：10 毫克/千克本品組 51 人、5 毫克/千克本品組 50 人、安慰劑組 49 人，每組接受 3 次本品輸註，10 毫克/千克本品組由於心力衰竭加重導致死亡和住院的發生率較高，因此觀察了 3 次本品輸註。第28周時，10毫克/千克產品組有3名患者死亡，5毫克/千克產品組有1名患者死亡，安慰劑組無死亡病例。在同壹時間點，因心衰加重而住院的病例數為：10 毫克/千克產品組 11 例，5 毫克/千克產品組 3 例，安慰劑組 5 例。在隨訪的第壹年中，10 毫克/千克產品組有 8 例死亡病例，5 毫克/千克產品組和安慰劑組各有 4 例死亡病例。本品對輕度心力衰竭（紐約心臟協會 I/II 級）的影響尚未研究。上市後的經驗表明，使用本品的患者有心力衰竭加重的報道（無論是否有明顯的誘發因素）。有報告稱出現罕見的原發性心力衰竭（包括既往無心血管疾病的患者出現心力衰竭），其中壹些患者年齡不足 50 歲。青少年類風濕性關節炎 在壹項為期 14 周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照和隨後的雙盲、全活性藥物延長治療試驗中，對該產品的安全性和有效性進行了評估，直至第 44 周。*** 共有122名年齡在4-17歲之間的活動性幼年類風濕性關節炎患者參加了試驗，他們都已服用甲氨蝶呤至少3個月，其中120人接受了研究藥物治療。他們還可以服用葉酸、口服皮質類固醇（≤10 毫克/天）、非甾體抗炎藥和/或甲氨蝶呤。在第0、2、6、14和20周靜脈註射3毫克/千克本品或安慰劑，之後每隔8周註射壹次，直至第44周。為了保持盲法，3 毫克/千克劑量組的患者在第 16 周也接受了單劑量安慰劑，而被隨機分配到安慰劑組的患者則在第 14、16 和 20 周接受了 6 毫克/千克的本品，每隔 8 周給藥壹次，直至第 44 周。本品對幼年類風濕關節炎患兒的療效和安全性尚未確定。60 名幼年類風濕性關節炎患兒在接受本品 3 mg/kg 與甲氨蝶呤聯合治療後，其中 41 人（68.3%）在觀察 52 周後出現感染，57 名幼年類風濕性關節炎患兒中 37 人（64.在接受本品 6 mg/kg 聯合甲氨蝶呤治療的 57 例幼年類風濕性關節炎患兒中，有 37 例（64.9%）在觀察 38 周後發生感染；在接受安慰劑聯合甲氨蝶呤治療的 60 例幼年類風濕性關節炎患兒中，有 28 例（46.7%）在觀察 14 周後發生感染。最常見的感染是上呼吸道感染和咽炎，最常見的嚴重感染是肺炎。其他值得關註的感染包括壹例原發性水痘和壹例帶狀皰疹。接受本品治療的幼年類風濕性關節炎患兒的輸液反應發生率為：3 毫克/千克組 35.0%，6 毫克/千克組 17.5%。最常見的輸液反應為惡心、發熱、頭痛和低血壓。本品 3 毫克/公斤組中有 4 人出現嚴重輸液反應，3 人可能出現過敏反應（其中 2 人出現嚴重輸液反應）。該產品 6 毫克/千克組中有 2 人出現嚴重輸液反應，其中 1 人可能出現過敏反應。在發生嚴重輸液反應的 6 人中，有 2 人接受了快速輸液（少於 2 小時）。在 3 毫克/千克組中，37.7% 的幼年類風濕性關節炎患兒產生了本品抗體，而在 6 毫克/千克組中，這壹比例僅為 12.2%。3 毫克/千克組的抗體效價明顯高於 6 毫克/千克組。小兒克羅恩病 壹般來說，接受本品治療的克羅恩病患兒發生不良反應的頻率和類型與成年克羅恩病患者相似。下文將討論有別於成人的不良事件和其他需要考慮的特殊因素。與接受類似療法的 385 名成人克羅恩病患者相比，103 名兒童克羅恩病患者在接受本品 5 毫克/千克、為期 54 周的治療後，更常報告的不良事件包括：貧血（10.7%）、血便（9.7%）、白細胞減少（8.7%）、潮紅（8.7%）、病毒感染（7.8%）、中性粒細胞減少（6.8%）、骨折（6.8%）、細菌感染（5.8%）和呼吸道過敏反應（5.8%）。在REACH試驗中，56.3%的患者發生了感染，在ACCENT1試驗中，5毫克/千克產品組有50.3%的患者發生了感染。在REACH試驗中，間隔8周用藥的患者感染率高於間隔12周用藥組（分別為73.6%和38.0%），但有3名間隔8周用藥的患者和4名間隔12周用藥的患者發生了嚴重感染。最常報告的感染是上呼吸道感染和咽炎，最常報告的嚴重感染是膿毒癥。有 3 名患者報告感染了肺炎，其中 2 名是間隔 8 周服藥的患者，1 名是間隔 12 周服藥的患者。維持治療組中有 2 名患者在 8 周間隔期內出現帶狀皰疹。總之，在REACH試驗中，17.5%的患者至少出現過壹次輸液反應，其中每8周維持給藥組有17.0%的患者出現過輸液反應，每12周維持給藥組有18.0%的患者出現過輸液反應。不過，沒有發生嚴重的輸液反應，只有 2 名患者出現了非嚴重的過敏反應。3名（2.9%）患有克羅恩病的兒童對該產品產生了抗體。上市後用藥經驗 下表列出了該產品在全球上市後報告的其他不良事件（其中壹些可能導致死亡）。由於這些事件來自自發報告，且使用者總數不詳，因此無法明確確定其發生率或與本品的相關性。上市後最常報告的兒童嚴重不良事件是感染（其中壹些可導致死亡），包括感染條件致病菌和結核病、輸液反應和過敏反應。上市後自發報告的兒童嚴重不良事件還包括惡性腫瘤、壹過性肝酶異常、狼瘡樣綜合征和自身抗體陽性。在接受本品治療的克羅恩病青少年患者中罕見肝脾 T 細胞淋巴瘤。
上一篇:藥品生產許可證的有效期為下一篇:雙匯回應生產車間亂象報道