2007年第壹次報道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排。不吸煙或少吸煙的、年輕、腺癌型NSCLC患者中常見ALK突變。
盡管所有的融合基因都包含ALK絡氨酸激酶，棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）-ALK融合是最常見的突變基因。ALK融合蛋白對腫瘤細胞生長和生存的信號通路起促進作用。
發現NSCLC中存在ALK融合基因4年後，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了第壹個ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib）。目前正在開發第二代和第三代ALK抑制劑。
克唑替尼是第壹代ALK抑制劑，還能治療有MET突變和ROS1突變的腫瘤。2個3期臨床試驗結果顯示，克唑替尼的總有效率（ORR）顯著高於化療組。克唑替尼組的ORR分別為65%和74%，培美曲塞或多西他賽組的ORR為20%，培美曲塞聯合順鉑或卡鉑組的ORR為45%，都是P＜0.001。
2個試驗中克唑替尼組的無進展生存時間（PFS）分別為7.7個月和10.9個月，培美曲塞或多西他賽組的PFS為3.0個月，培美曲塞聯合順鉑或卡鉑組的PFS為7.0個月，都是P＜0.001。
然而，2個試驗中克唑替尼組和化療組的總生存時間（OS）上無顯著差異。這可能與疾病進展或出現耐藥後交叉治療有關。
克唑替尼對中樞神經系統（CNS）轉移缺乏效果。在克唑替尼治療期間有20%的患者出現CNS轉移。另外，出現了早期試驗中沒有過的嚴重不良事件（AEs）。例如多形性紅斑、急性間質性肺病、腎血細胞增多（renal polycytosis ）、接觸性食管炎（contact esophagitis）、腎小球濾過率降低、過敏等。
與所有的靶向治療藥物壹樣，克唑替尼最大的問題是藥物耐藥。由於多種已知機制，治療1年內壹般會出現克唑替尼繼發性耐藥。盡管有ALK抑制劑持續作用，但是酶主要區域內可能會發生ALK基因擴增或突變。活化其他信號通路的組成部分，如EGFR、HSP90、PI3K/AKT/mTOR等，都可以克服ALK抑制劑、提供可替代的致癌驅動因子。
為解決克唑替尼耐藥問題，研究者開發了更有效的ALK抑制劑。第二代ALK抑制劑叫做Ceritinib。2014年取得了FDA加速批準。其他第二代和第三代ALK抑制劑正在評估當中。
Ceritinib的ALK的抑制能力是克唑替尼的20倍。Ceritinib可以應對多個與耐藥相關基因突變，如Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr、Ser1206Tyr等。3期臨床試驗ASCEND-5試驗結果顯示（NCT01828112）ceritinib確實可以克服克唑替尼耐藥。
國際、多中心、開放性、隨機臨床試驗納入231名有ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者接受ceritinib治療或化療藥物（培美曲塞或多西他賽）治療。所有入組患者是化療或克唑替尼治療後進展的患者。如果化療期間出現疾病進展允許交叉到ceritinib組接受治療。
治療結果顯示ceritinib組的總有效率（ORR）顯著高於化療組，39.1% vs 6.9%。疾病控制率（DCR）為ceritinib組76.5%、化療組36.2%。
中位隨訪時間16.5個月內，ceritinib組的無進展生存時間（PFS）顯著長於化療組，5.4個月 vs 1.6個月。
試驗中期分析時總生存時間（OS）尚未達到，ceritinib組有42%、化療組有43%的患者死亡，P=0.50。
年齡、性別、種族、體力評分、疾病負擔、吸煙史、既往對克唑替尼的反應等的亞組分析都有利於ceritinib組。入組時有腦轉移患者比例分別為57%和59%，接受治療後ceritinib組的PFS較化療組有改善。提示ceritinib對中樞神經系統有活性。
安全性方面，胃腸道（GI）毒性發生率ceritinib組高於化療組，如腹瀉（72%）、惡心（66%）、嘔吐（52%）。盡管存在較高的胃腸道毒性，但是由於不良事件停用ceritinib的發生率只有10%。
中位癥狀惡化時間ceritinib組為18.0個月、化療組為4.4個月。問卷調查數據結果顯示，疼痛、呼吸困難、咳嗽等的綜合得分方面兩組相同。而呼吸困難、咳嗽、口瘡、吞咽困難、外周神經病變、脫發、胸痛等個體得分方面有利於ceritinib。研究者認為由於仍留在化療組患者數量少，問卷調查分析結果不能說明什麽。
ASCEND-5試驗結果顯示，ceritinib組的中位治療反應時間為6.9個月、化療組為8.3個月。研究者認為有克唑替尼耐藥患者的中位治療反應時間為6.9-10個月。
早期的研究結果顯示，alectinib和brigatinib等第二代和第三代ALK抑制劑對克唑替尼耐藥的腫瘤有效。但是沒有評估ceritinib耐藥腫瘤中應用效果。另壹種ALK抑制劑ensartinib也在做試驗評估效果。
ASCEND-5試驗確立了第二代ALK抑制劑ceritinib是克唑替尼耐藥患者的標準治療方案地位。另外，有試驗結果顯示alectinib壹線治療時的效果和耐受性好於克唑替尼。綜合考慮這些試驗，新診斷、ALK陽性的NSCLC患者應使用第二代ALK抑制劑治療。
目前，進行中的臨床試驗評估ceritinib或alectinib壹線治療後的方案。
1.Iams WT, Lovly CM. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) as a therapeutic target in non-small cell lung cancer. Cancer J. 2015;21:378-82. doi: 10.1097/PPO.0000000000000142.
2.Maione P, Sacco PC, Sgambato A, et al. Overcoming resistance to targeted therapies in NSCLC: current approaches and clinical application. Ther Adv Med Oncol. 2015;7:263-73. doi: 10.1177/1758834015595048.
3.Shaw AT, Kim TM, Crino L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-86. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X.