藥品生產質量管理規範（2010年修訂）
醫用氧附錄
（征求意見稿）
第壹章 範圍
第壹條 本附錄中所述醫用氧是指空氣經低溫分離制備的液態氧、氣態氧。
第二條 本附錄適用於醫用氧工業化生產過程，不包括醫療機構內部醫用氧的生產和處置。
第三條 其它醫用氣體的工業化生產要求參照本附錄執行。
第二章 原則
第四條 醫用氧生產和質量控制應當符合本附錄要求和國家相關規定。生產過程應該避免與其他氣體發生交叉汙染。
第三章 人員
第五條 企業的生產管理負責人應具有化工、藥學、化學分析、機械等相關專業大專以上學歷或中級專業技術職稱，具有3年以上的醫用氧的生產和質量管理經驗，其中至少壹年的醫用氧生產管理經驗。
第六條 企業的質量管理負責人和質量受權人應具有藥學、化學分析、化工等相關專業大專以上學歷或中級專業技術職稱，具有5年以上的醫用氧的生產和質量管理經驗。
第七條 從事醫用氧生產的人員應接受醫用氧特定操作的有關知識培訓，並按國家有關規定取得相關管理部門資格證書。如：質量技術監督部門頒發的氣瓶充裝資格證、交通運管部門頒發的危險品押運證、安全監管部門頒發的安全員證等。
第八條 色盲患者不得從事醫用氧的生產和質量檢驗工作。
第九條 醫用氧企業員工應根據生產需要配備相應的工作服和安全防護用品。
第四章 廠房與設備
第十條 醫用氧生產企業的生產環境應整潔。生產、行政、生活和輔助區總體布局應合理。
第十壹條 廠房應按醫用氧生產工藝流程要求進行合理布局。氣瓶充裝區域應有明顯標識，空瓶和不同階段產品的氣瓶（如待充裝、已充裝、待檢、合格、不合格）應清楚標示並分開放置，可以采用地標線、隔斷、圍欄和標誌牌等適當的方法進行區分。生產區和儲存區應有與生產規模相適應的面積和空間，並有通風、照明、防火、防爆、防靜電等設施。
第十二條 醫用氧充裝生產車間應保持整潔，地面平整、耐磨防滑，並設置專用更衣室；充裝生產車間應與維修車間分開。
第十三條 用於生產和分析的設備應經定期確認和校驗。
第十四條 生產和檢驗設備應定期進行維護和保養，生產設備的任何維修和保養工作不得影響醫用氧的質量。
第十五條 醫用氧生產過程中的氣體壓縮設備禁止使用氟塑料材料制活塞密封的壓縮機和水潤滑壓縮機。
第十六條 用液態氧氣化充裝氣態氧，必須使用低溫液氧泵，加壓氣化後充裝。
第十七條 醫用氧容器（槽車、儲罐和氣瓶）應專用，且具有與其他氣體容器區分的明顯標識。
第十八條 醫用氧充裝應使用專用設備，充裝夾具應有防錯裝裝置。
第五章 文件管理
第十九條 每批氣瓶充裝記錄應包括
（壹）產品名稱、規格、批號；
（二）充裝操作的日期和時間；
（三）使用的設備及編號；
（四）氣瓶的編號、充裝前氣瓶的檢查；
（五）充裝前後氣瓶的數量和規格；
（六）每個步驟操作人員的簽名，必要時，應有復核人員的簽名；
（七）相關生產操作或活動、工藝參數及控制範圍；
（八）充裝前醫用氧的質量檢驗結果；
（九）已充裝氣瓶的檢查確認結果；
（十）包裝標簽樣張；
（十壹）生產過程偏差的描述及處理，並經簽字批準；
（十二）充裝主管人員的確認簽名和日期。
第二十條 醫用氧的空分生產企業應有文件描述氣體來源和純化過程中的氣體純度、其他組分和可能的雜質成分。
應有流程圖描述各個工藝步驟。
關鍵工藝參數應有文件規定，如分離純化過程的溫度控制等。
第二十壹條 應制定氣瓶報廢管理制度，並建立氣瓶報廢處理記錄。
第六章 生產管理
第二十二條 生產過程的所有關鍵步驟都應經過驗證。
第二十三條 液態氧的生產應遵循以下原則：
（壹）分離和純化工藝應經過驗證，並按照工藝要求進行日常監控。對於消耗性部件（如純化過濾器）的維護和更換，應根據驗證和監控的結果進行。
（二）生產過程應有連續質量和雜質監控措施，並有監測記錄。
（三）用於控制或監控工藝過程的計算機系統應經驗證。
（四）連續生產過程批次的劃分應有文件規定，並按批次進行取樣檢驗。
（五）液態氧的充裝和轉移操作等步驟應有防止汙染措施，轉移管路應配備有止回閥或采取其它等同的措施。應對轉換接頭和軟管的連接予以特別關註。
（六）向裝有液態氧的液態氧貯槽中加入液態氧，必須證明加入的液態氧質量符合要求。可以在加入前進行取樣，也可以在混合後進行取樣。
第二十四條 醫用氧的充裝生產過程應符合以下規定：
（壹）生產批號的劃分應以同壹連續生產周期中充裝的醫用氧為壹個批次。
（二）氣瓶應符合相關規定，不得充裝自有氣瓶外的其它氣瓶。
（三）應根據書面規程對充裝設備、管路進行清潔及置換，並在使用前進行檢查確認，特別是在系統維護或者系統完整性被破壞後。
（四）對氣瓶使用前的處理和清洗等影響產品質量的主要因素進行驗證，並制定相應的操作規程。
（五）對回收的氣瓶應確認該氣瓶為本公司醫用氧氣瓶。
（六）氣瓶充裝前檢查，至少應包括以下步驟：
1、氣瓶外表面的顏色標記與醫用氧的規定標記相符；
2、檢查余壓(0.3～0.5Mpa)確認氣瓶沒有全空，對於裝有余壓保留閥的氣瓶，只要余壓為正值即可；
3、如果氣瓶顯示沒有余壓，應將之分揀出來進行檢測以確認氣瓶沒有被水或其他汙染物質汙染；被汙染的氣瓶應采用經驗證的方法進行清潔；
4、確認氣瓶上所有批標簽和其他標簽已移除；
5、對每個閥門和氣瓶進行外觀目檢，目測凹痕、弧形燒傷、碎片、油汙及其他損害。
6、檢查每個氣瓶或低溫容器閥門接頭，確保其適合於醫用氧的充裝；
7、檢查氣瓶“檢驗日期”，以確認氣瓶已按相關規定進行檢驗，並在有效期內。
8、確認氣瓶的安全附件齊全並符合安全要求。
（七）重復使用的氣瓶充裝前應對瓶體進行清洗消毒，並釋放瓶內全部底氣，再用置換法或者抽真空法處理至合格。
對於裝有余壓保留閥的氣瓶，只要余壓為正值，15KPa抽真空足夠有效；作為替代的方法，也可以對每個氣瓶進行剩余氣體全檢。
（八）應采用適當的方法檢查確認氣瓶已充裝。因氣瓶在充裝過程中溫度有少量上升，可采用輕觸氣瓶外部感知溫度變化的確認方式。
（九）醫用氧充裝後，每只氣瓶均需檢漏，並對瓶嘴、瓶閥進行保護，在閥門出口處應貼有封簽，並加戴瓶帽和防震圈。
（十）每個氣瓶都應貼有產品標簽，標簽上應註明：品名、企業名稱、生產批號、生產日期、有效期、氧氣數量、壓力、執行標準。
第七章 質量控制
第二十五條 分裝醫用氧的生產企業應向具有醫用氧生產證明文件的企業購進液態氧，並在分裝前做全檢。
第二十六條 醫用氧的產品有效期不得超過包裝容器的檢定效期。
第二十七條 氣瓶必須經具有核準資格的單位進行定期檢驗，合格後方可使用。氣瓶在使用過程中，如有嚴重腐蝕或嚴重損傷時，應提前檢驗。
第二十八條 醫用氧放行前，必須按質量標準進行全檢，並符合《中國藥典》標準。
第二十九條 用於靜水壓測試的水至少為飲用水並定期監控其微生物汙染水平。
第三十條 對由客戶保存的低溫容器，充裝公司用專用的移動式槽車就地充裝醫用氧，若充裝公司遞交了取自該移動式槽車的樣品的檢驗報告，則充裝後可不必再取樣檢驗。由客戶保存的低溫容器應定期進行檢驗，以確認其內容物符合《中國藥典》要求。
第三十壹條 除非另有規定，產品不需要留樣和進行穩定性實驗。
第八章 貯存、放行與銷售
第三十二條 已充裝氣瓶應全檢合格，經質量受權人員審核放行後，方可銷售。
第三十三條 氣瓶應存放於有蓋並能避免極端溫度的區域。儲存區域應清潔、幹燥，有良好通風，沒有易燃物質，使氣瓶保持清潔直到使用環節。
第三十四條 醫用氧應有相對獨立的儲存區域，空瓶、實瓶區域應有隔離，並能確保按照先進先出原則周轉。
第三十五條 氣瓶在運輸期間應能防止不良天氣的損害。
第三十六條 醫用氧的生產、貯存、運輸、銷售應符合國家有關部門的規定，並取得相關證件。如：如危化品安全生產許可證或危化品安全經營許可證、危化品運輸許可證、永久氣瓶充裝許可證。
第三十七條 下列術語含義是：
低溫容器
用於容納液化或低溫氣體的靜止或者可移動的隔熱容器。氣體可以氣態或液態移出。
靜水壓測試
基於安全原因，為確認氣瓶或儲罐能承受高壓，按國家或國際準則執行的試驗。
閥門
開啟或關閉容器的裝置。
余壓保留閥（最小壓力保持閥）
為防止使用中發生汙染，配備有止回系統的閥門,可維持明確的壓力（約高於大氣壓力0.3～0.5Mpa）。
止回閥
只允許單向流動的閥門。
槽車
固定在交通工具上用來運輸液化的或低溫氣體的容器。
附件2
藥品生產質量管理規範（2010年修訂）
中藥飲片附錄
（征求意見稿）
第壹章 範圍
第壹條 本附錄適用於中藥飲片的生產、質量控制、貯存、發放和運輸。
第二條 民族藥參照本附錄執行。
第二章 原則
第三條 中藥飲片的質量與中藥材的質量和炮制工藝密切相關，應當對中藥材的質量、炮制工藝嚴格控制；在炮制、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制汙染，防止變質，避免交叉汙染、混淆、差錯；生產直接口服中藥飲片的，應對微生物進行控制。
第四條 中藥材的基原應符合標準，產地應相對穩定。
第五條 中藥飲片必須按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規定的，必須按照省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定的炮制規範或標準炮制；企業自行制定生產工藝和質量標準的，須經省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門審批。
第三章 人員
第六條 企業的生產管理負責人應具備醫藥專業大專以上學歷或中級專業技術職稱或執業藥師資格、五年以上從事中藥飲片生產管理的實踐經驗，或醫藥專業中專以上學歷、八年以上從事中藥飲片生產管理的實踐經驗。
第七條 企業的質量管理負責人、質量受權人應當具備醫藥專業大專以上學歷或中級專業技術職稱或執業藥師資格，並有中藥飲片生產或質量管理五年以上的實踐經驗，其中至少有壹年的質量管理經驗。
第八條 企業的關鍵人員以及質量保證、質量控制等人員均應為企業的全職在崗人員。
第九條 質量保證和質量控制人員應具備中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力，具備鑒別中藥材和中藥飲片真偽優劣的能力。
第十條 從事中藥材炮制操作人員應具有中藥炮制專業知識和實際操作技能；從事毒性中藥材等有特殊要求的生產操作人員，應具有相關專業知識和技能，並熟知相關的勞動保護要求。
第十壹條 負責中藥材采購及驗收的人員應具備鑒別中藥材真偽優劣的能力。
第十二條 從事養護、倉儲保管人員應掌握中藥材、中藥飲片貯存養護知識與技能。
第十三條 企業應由專人負責培訓管理工作，培訓的內容應包括中藥專業知識、崗位技能和藥品GMP相關法規知識等。
第十四條 進入生產區的人員應進行更衣、洗手；進入潔凈區的工作服的選材、式樣及穿戴方式應符合通則的要求；從事對人體有毒、有害操作的人員應按規定著裝防護，其專用工作服與其他操作人員的工作服應分別洗滌、整理，並避免交叉汙染。
第四章 廠房與設施
第十五條 生產區應與生活區嚴格分開，不得設在同壹建築物內。
第十六條 廠房與設施應按生產工藝流程合理布局，並設置與其生產規模相適應的凈制、切制、炮炙等操作間。同壹廠房內的生產操作之間和相鄰廠房之間的生產操作不得互相妨礙。
第十七條 直接口服飲片粉碎、過篩、內包裝等生產區域應參照D級潔凈區的要求設置，企業應根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。
第十八條 毒性中藥材加工、炮制應使用專用設施和設備，並與其它飲片生產區嚴格分開，生產的廢棄物應經過處理並符合要求。
第十九條 廠房地面、墻壁、天棚等內表面應平整，易於清潔，不易產生脫落物，不易滋生黴菌；應有防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進入的設施。
第二十條 中藥材凈選應設揀選工作臺，工作臺表面應平整，不易產生脫落物。
第二十壹條 中藥飲片炮制過程中產熱產汽的工序，應設置必要的通風、除煙、排濕、降溫等設施；揀選、篩選、切制、粉碎等易產塵的工序，應當采取有效措施，以控制粉塵擴散，避免汙染和交叉汙染，如安裝捕塵設備、排風設施等。
第二十二條 倉庫應有足夠空間，面積與生產規模相適應。中藥材與中藥飲片應分庫存放；毒性中藥材和飲片等有特殊要求的中藥材和中藥飲片應當設置專庫存放，並有相應的防盜及監控設施。
第二十三條 倉庫內應當配備適當的設施，並采取有效措施，對溫、濕度進行監控，保證中藥材和中藥飲片按照規定條件貯存，陰涼貯存的溫度應不高於25℃；貯存易串味、鮮活中藥材應當有適當的專庫或冷藏等設施。
第五章 設備
第二十四條 應根據中藥材、中藥飲片的不同特性及炮制工藝的需要，選用能滿足生產工藝要求的設備。
第二十五條 與中藥材、中藥飲片直接接觸的設備、工具、容器應易清潔消毒，不易產生脫落物，不對中藥材、中藥飲片質量產生不良影響。
第二十六條 中藥飲片生產用水至少應為飲用水，企業定期監測生產用水的質量，飲用水每年至少壹次送相關檢測部門進行檢測。
第六章 物料和產品
第二十七條 購入物料應符合藥品標準、包裝材料標準和其它有關標準，分別編制批號並管理；所用物料不得對中藥飲片質量產生不良影響。
第二十八條 質量管理部門應當對生產用物料的供應商進行質量評估，並建立質量檔案；直接從農戶購入中藥材應收集農戶的身份證明材料，評估所購入中藥材質量，並建立質量檔案；購進產地趁鮮加工中藥材的，應對其加工質量進行評估。
第二十九條 對每次接收的中藥材均應當按產地、供應商、采收時間、藥材規格等進行分類，分別編制批號並管理。
第三十條 購入的中藥材，每件包裝上應有明顯標簽，註明品名、規格、數量、產地、采收、初加工時間等信息，毒性中藥材等有特殊要求的中藥材外包裝上應有明顯的標誌。
第三十壹條 中藥飲片應選用能保證其貯存和運輸期間質量的包裝材料或容器。包裝必須印有或者貼有標簽，註明品名、規格、產地、生產企業、產品批號、生產日期、執行標準，實施批準文號管理的中藥飲片還必須註明藥品批準文號。
第三十二條 直接接觸中藥飲片的包裝材料應至少符合食品包裝材料標準。
第三十三條 中藥材、中藥飲片應按質量要求貯存、養護，貯存期間各種養護操作應當建立有記錄；養護方法應當安全有效，以免造成汙染和交叉汙染。
第三十四條 中藥材和中藥飲片的運輸應不影響其質量，並采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片發生變質。
第三十五條 進口藥材應有國家藥品監督管理部門批準的證明文件，以及按有關規定辦理進口手續的證明文件。
第七章 確認與驗證
第三十六條 企業應按品種進行工藝驗證，關鍵工藝參數應在工藝驗證中體現。
第三十七條 關鍵生產設備和儀器應進行確認，關鍵設備應進行清潔驗證。
第三十八條 生產壹定周期後應進行再驗證。
第三十九條 驗證文件應包括驗證總計劃、驗證方案、驗證報告以及記錄，確保驗證的真實性。
第八章 文件管理
第四十條 中藥材和中藥飲片質量管理文件至少應包含以下內容：
（壹）制定物料的購進、驗收、貯存、養護制度，並分類制定中藥材和中藥飲片的養護操作規程；
（二）制定每種中藥飲片的生產工藝規程，各關鍵工藝參數必須明確，如：中藥材投料量、輔料用量、浸潤時間、片型、炒制溫度和時間（火候）、蒸煮壓力和時間等要求；
（三）根據中藥材的質量、投料量、生產工藝等因素，制定每種中藥飲片的收率限度範圍, 關鍵工序應制定物料平衡參數。
（四）制定每種中藥材、中藥飲片的質量標準及相應的檢驗操作規程，制定中間產品的質量控制指標。
第四十壹條 應當對從中藥飲片生產和包裝的全過程的生產、衛生和質量控制情況進行記錄，批記錄至少包括以下內容：
（壹）中藥材以及輔料的名稱、批號、投料量及投料記錄；
（二）切制、炮制工藝的設備編號；
（三）生產前的檢查和核對的記錄；
（四）各工序的生產操作記錄，包括各關鍵工序的實際技術參數；
（五）清場記錄；
（六）關鍵控制點及工藝執行情況檢查審核記錄；
（七）產品標簽的實樣；
（八）不同工序的產量，必要環節物料平衡的計算；
（九）對特殊問題和異常事件的記錄，包括偏離生產工藝規程等偏差情況的說明和調查，並經簽字批準；
（十）中藥材、中間產品、中藥飲片的檢驗記錄和審核放行記錄。
第九章 生產管理
第四十二條 中藥飲片生產應按照品種工藝規程組織生產。
第四十三條 不得外購中藥飲片中間產品或成品進行分包裝或改換包裝標簽。
第四十四條 凈制後的中藥材和中藥飲片不得直接接觸地面。中藥材、中藥飲片晾曬應有有效的防蟲、防雨等防汙染措施。
第四十五條 應當使用流動的飲用水洗滌中藥材，用過的水不得用於洗滌其它中藥材。不同的中藥材不得同時在同壹容器中洗滌、浸潤。
第四十六條 毒性中藥材和毒性中藥飲片的生產操作應當有防止汙染和交叉汙染的措施，應對中藥材炮制的全過程進行有效監控。
第四十七條 中藥飲片以中藥材投料日期作為生產日期。
第四十八條 中藥飲片批號應以同壹批中藥材在同壹連續生產周期生產壹定數量的相對均質的中藥飲片為壹批。
第四十九條 在同壹操作間內同時進行不同品種、規格的中藥飲片生產操作應有有效的隔離措施。
第十章 質量管理
第五十條 中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗；如果中藥材、中間產品的檢驗結果用於中藥飲片的質量評價，應當制定與中藥飲片質量標準相適應的中藥材、中間產品質量標準，在中藥飲片檢驗報告中應註明引用的檢測結果。
第五十壹條 企業應配備必要的檢驗儀器，並有相應標準操作規程和使用記錄；檢驗儀器應能滿足實際生產品種要求，除重金屬及有害元素、農藥殘留、黃曲黴毒素等特殊檢驗項目和使用頻次較少的大型儀器外，原則上不允許委托檢驗。
第五十二條 每批中藥材和中藥飲片應當留樣。中藥材留樣量至少能滿足鑒別的需要，中藥飲片留樣量應為兩倍檢驗量。留樣時間應當有規定，中藥飲片留樣時間至少為放行後壹年。
第五十三條 企業應設置中藥標本室（櫃），標本品種至少包括生產所用的中藥材或中藥飲片。
第五十四條 企業應選取產量較大及質量不穩定的品種進行年度質量回顧分析，其他品種也應定期進行產品質量回顧分析，回顧分析的品種應涵蓋企業的所有炮制範圍。
第十壹章 術語
第五十五條 下列術語含義是：
（壹）直接口服中藥飲片
指標準中明確使用過程無需經過煎煮，可直接口服或沖服的中藥飲片。
（二）產地趁鮮加工中藥材
指標準中要求需在產地用鮮活中藥材進行切制等加工的中藥材。