博斯清的藥理毒理

藥理作用阿立哌唑對D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體具有高親和力，對D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體和5-HT再攝取位點具有中等親和力。阿立哌唑是D2受體和5-HT1A受體的部分激動劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。像其他抗精神分裂癥藥物壹樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但目前認為是由D2和5-HT1A受體的部分興奮和5-HT2A受體的拮抗介導的。與其他受體的相互作用可能產生阿立哌唑的壹些其他臨床效應，如拮抗α1受體，這可以解釋其體位性低血壓。毒理學研究:大白鼠60mg/kg重復劑量26周的長期毒性研究和40 mg/kg和60mg/kg兩年劑量[以mg/m2計，分別相當於人最大推薦劑量(MRHD)的65，438+03倍和65，438+09倍，人的AUC暴露量相當於7 ~ 65，438+04。在對小白鼠和猴子的視網膜的評估中沒有發現視網膜變性。對其作用機理的進壹步研究尚未開展。這壹結果與人類風險之間的相關性尚不清楚。遺傳毒性無論有無代謝激活，阿立哌唑及其代謝物(2，3-DCPP)在CHL細胞體外染色體畸變試驗中均表現出明顯的遺傳毒性。3-DCPP在沒有代謝激活的情況下增加了畸變的數量。小鼠體內微核試驗結果為陽性，但這壹結果被認為是由與人體無關的機制引起的。阿立哌唑體外細菌恢復突變試驗、細菌DNA修復試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗和非程序DNA合成試驗結果均為陰性。從交配前2周到懷孕7天，對具有生殖毒性的雌性大鼠給予阿立哌唑2、6和20mg/kg/天(分別以mg/m2、0.6、2和6倍人MRHD計算)。在所有劑量組中都觀察到發情周期紊亂和黃體增加，但未發現對生育能力的損害。6.20mg/kg劑量組植入前損失增加，20mg/kg劑量組胎兒體重下降。從交配前第9周至整個交配期給予雄性大鼠阿立哌唑20mg/kg/天、40 mg/kg和60mg/kg/天(以mg/m2計，分別相當於MRHD的6，13和19倍)。60mg/kg組出現精子發生。在40和60毫克/千克時觀察到前列腺萎縮，但對生育能力沒有影響。在動物研究中，阿立哌唑顯示出發育毒性，包括對大鼠和兔子的致畸作用。孕鼠口服阿立哌唑，劑量分別為310和30mg/kg/天[以mg/m2計，相當於人類最大推薦劑量(MRHD)的1、3和10倍]。30mg/kg劑量組的妊娠時間略有延長。胎兒發育稍有延遲，表現為胎兒體重下降(30mg/kg)，睪丸不下降(30mg/kg)，骨骼骨化延遲(10和30mg/kg)。對胚胎-胎兒和後代的存活沒有影響。分娩子代體重下降(10和30mg/kg)，30mg/kg劑量組肝膈結節和膈疝發生率增加(其他劑量組未發現此現象)。(30mg/kg劑量組膈疝發生率低)。出生後，10和30mg/kg劑量組陰道口延遲，30mg/kg劑量組生殖能力受損(受精率、黃體、著床和活產數下降，著床後損失增加，可能是對雌性後代的影響所致)。母體毒性可見於30毫克/千克劑量組，但沒有證據表明這些對發育的影響次於母體毒性。致畸敏感期，孕兔口服阿立哌唑10、30和100mg/kg/天(按AUC計算，分別是人MRHD的2、3和11倍；以mg/m2計，分別相當於6、19和65倍)。在100mg/kg劑量組中，母體食物攝入量減少，流產率增加，胎兒死亡率增加(100mg/kg)，胎兒體重減少(30和100mg/kg)，骨骼畸形的發生率增加(30和100mg/kg劑量組中的胸骨關節融合)和圍產期(從妊娠第17天至265438+天)對ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠進行了終生致癌性研究。ICR小鼠分別給予阿立哌唑1、3、10、30毫克/千克/天，F344大鼠1、3、10毫克/千克/天，SD大鼠10、20、40、60毫克。在雄性小鼠和大鼠中未發現腫瘤。在3 ~ 30mg/kg組(按AUC計算，是人MRHD暴露量的0.1 ~ 0.9倍；以mg/m2計，是人類MRHD的0.5 ~ 5倍)，雌性小鼠垂體腺瘤、乳腺癌、腺體棘皮瘤的發病率增加。雌性大鼠暴露於10毫克/千克/天(AUC，0.1倍人類MRHD暴露量；以mg/m2計，是人類MRHD的3倍)，乳腺纖維腺瘤的發病率增加；在60mg/kg/天的劑量下(AUC，14倍人MRHD暴露，mg/m2，19倍人MRHD暴露)，腎上腺皮質癌和混合性腎上腺皮質腺瘤/癌的發病率增加。長期服用其他抗精神分裂癥藥物後，發現嚙齒類動物垂體和乳腺的增生性改變，認為是由催乳素介導的。在阿立哌唑的致癌性研究中，未測定血清催乳素水平。然而，在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，在連續給藥13周後，觀察到雌性小鼠的血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續給藥4周和13周後，雌性大鼠的血清催乳素水平沒有升高。嚙齒類動物中催乳素介導的內分泌腫瘤與人類風險之間的相關性尚不清楚。尚未就阿立哌唑濫用、耐受性或身體依賴性對人類的藥物濫用和依賴性進行系統研究。在猴子的身體依賴性研究中，當藥物突然停止時，觀察到戒斷癥狀。臨床試驗中不存在藥物渴求傾向，但這些研究並不系統，無法根據這種有限的經驗預測壹種中樞神經活性藥物壹旦上市就會被誤用、轉移和/或濫用。因此，應仔細評估患者的藥物濫用史，密切觀察此類患者是否有濫用跡象(如耐藥性、用藥增多、藥物渴求)。