難治性抑郁癥（TRD）病如其名。除了常規的SSRIs、SNRIs以及三環類抗抑郁藥，以下方案或許將會成為TRD治療的新選擇。
谷氨酸調節劑
谷氨酸是壹種中樞神經系統興奮性神經遞質，其離子型受體包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、海人藻酸受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異嗯唑（AMPA）受體。這些受體的作用包括識別和引發細胞內信號、負責維持突觸可塑性、學習和記憶。
1、氯胺酮
非競爭性，高親和力的谷氨酸NMDA受體拮抗劑。可選擇性抑制丘腦內側核，阻滯脊髓網狀結構束的上行傳導，興奮邊緣系統。它也作用於其他壹些神經遞質系統，如膽堿能、γ-氨基丁酸能、單胺能及阿片（這些可能與其止痛和麻醉效果有關）系統。它的神經生理作用涉及皮質邊緣環路，這可能是其抗抑郁和其他神經生理作用的基礎。
Suzuki等人發現NMDA受體可快速誘導氯胺酮在大腦中產生抗抑郁效應。其中，氯胺酮阻斷NMDA受體會導致初始的抗抑郁反應，而且氯胺酮的壹種代謝物可延長這種抗抑郁效應的持續時間。
幾個隨機、雙盲、安慰劑對照研究進壹步證明了氯胺酮對TRD患者快速（110分鐘內）、強效（各種癥狀）和相對持久（約7天）的療效（亞麻醉靜脈註射劑量0.5mg/kg，40分鐘）。
2、拉尼西明
NMDA受體中度拮抗劑。單次靜脈滴註拉尼西明150mg，TRD患者的MADRS評分顯著低於安慰劑組。快速起效時間110分鐘，與氯胺酮類似。HDRS評分在輸液80分鐘、110分鐘、第2天都顯著優於安慰劑組。盡管拉尼西明抗抑郁作用短暫，但它的安全性高於氯胺酮，與安慰劑類似。