1．本附錄為《獸藥生產質量管理規範》對無菌獸藥、非無菌獸藥、原料藥、獸用生物制品、預混劑、中藥制劑等生產和質量管理特殊要求的補充規定。
2．獸藥生產潔凈室(區)的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈度級別 塵粒最大允許數/立方米（靜態） 微生物最大允許數（靜態） 沈降菌/Ф90皿0.5h 換氣次數 ≥0.5μm ≥5μm 浮遊菌/立方米 100級 3500 0 5 0.5 附註2 10000級 350000 2000 50 1.5 ≥20次/時 100000級 3500000 20000 150 3 ≥15次/時 300000級 10500000 60000 200 5 ≥10次/時 註：(1)塵埃粒子數/立方米，要求對≥0.5μm和≥5μm的塵粒均測定，浮遊菌/立方米和沈降菌/皿，可任測壹種。
(2)100級潔凈室(區)0.8米高的工作區的截面最低風速：垂直單向流0.25米/秒；水平單向流0.35米/秒。
(3)潔凈室的測定參照JGJ 71-90《潔凈室施工及驗收規範》執行。
3．潔凈室(區)的管理需符合下列要求：
(1)潔凈室(區)內人員數量應嚴格控制，對進入潔凈室(區)的臨時外來人員應進行指導和監督。
(2)潔凈室(區)與非潔凈室(區)之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。
(3)100級潔凈室(區)內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，手部應及時消毒。
(4)傳輸設備不應在10000級的強毒、活毒生物潔凈室(區)以及強致敏性潔凈室(區)與低級別的潔凈室(區)之間穿越，傳輸設備的洞口應保證氣流從相對正壓側流向相對負壓側。
(5)100000級及其以上區域的潔凈工作服應在潔凈室(區)內洗滌、幹燥、整理，必要時應按要求滅菌。
(6)潔凈室(區)內設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落。
(7)潔凈室(區)鑒定或驗收檢測，要求兩種粒徑的塵埃粒子數以及浮遊菌數或沈降菌中任壹種結果均必須符合靜態條件下的規定數值，此外還應定期監測動態條件下的潔凈狀況。
(8)潔凈室(區)的凈化空氣如可循環使用，應采取有效措施避免汙染和交叉汙染。
(9)潔凈室(區)的噪聲不應高於60分貝(A)，其中局部100級的房間宜不高於63分貝(A)，局部百級區和全室100級的房間應不高於65分貝(A)。
(10)潔凈室的換氣次數和工作區截面風速，壹般應不超過其級別規定的換氣次數和截面風速的130%，特殊情況下應按設計結果選用。
(11)空氣凈化系統應按規定清潔、維修、保養並作記錄。
4．獸藥生產過程的驗證內容必須包括：
(1)空氣凈化系統
(2)工藝用水系統
(3)工藝用氣系統
(4)生產工藝及其變更
(5)設備清洗
(6)主要原輔材料變更
無菌獸藥生產過程的驗證內容還應增加：
(1)滅菌設備
(2)藥液濾過及灌封(分裝)系統
5．水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。
6．印有與標簽內容相同的獸藥包裝物，應按標簽管理。
7．獸藥零頭包裝只限兩個批號為壹個合箱，合箱外應標明全部批號，並建立合箱記錄。
8．獸藥放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容應包括：配料、稱重過程中的復核情況；各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。符合要求並有審核人員簽字後方可放行。 無菌獸藥是指法定獸藥標準中列有無菌檢查項目的制劑。
1．無菌獸藥生產環境的空氣潔凈度級別要求：
(1)最終滅菌獸藥
10000級背景下的局部100級：大容量靜脈註射劑(≥50毫升)的灌封。
10000級：註射劑的稀配、濾過；
大容量非靜脈註射劑和小容量註射劑的灌封；
直接接觸獸藥的包裝材料最終處理後的暴露環境。
100000級：註射劑濃配或采用密閉系統的稀配；
直接接觸獸藥的包裝材料的最後壹次精洗。
(2)非最終滅菌獸藥
10000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；
註射劑的灌封、分裝和壓塞；
直接接觸獸藥的包裝材料最終處理後的暴露環境。
10000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。
100000級：軋蓋，直接接觸獸藥的包裝材料精洗的最低要求。
(3)其它無菌獸藥
2．無菌灌裝設備應定期用微生物學方法檢查，並定期驗證，結果納入記錄。
3．滅菌設備宜選用雙扉式滅菌櫃，並具有自動監測、記錄裝置功能，其他滅菌器內部工作狀態應用儀表檢測，其選型、安裝、使用應與生產要求相適應，並定期驗證。
4．與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優質耐腐蝕材質，管路的安裝應盡量減少連(焊)接。過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物。
禁止使用含有石棉的過濾器材。
5．直接接觸獸藥的包裝材料不得回收使用。
6．批次劃分原則：
(1)大、小容量註射劑以同壹配液罐壹次所配制的藥液所生產的均質產品為壹批。
(2)粉針劑以同壹批原料藥在同壹連續生產周期內生產的均質產品為壹批。
(3)凍幹粉針劑以同壹批藥液使用同壹臺凍幹設備在同壹生產周期內生產的均質產品為壹批。
7．直接接觸獸藥的包裝材料最後壹次精洗用水應符合註射用水質量標準。
8．應采取措施以避免物料、容器和設備最終清洗後的二次汙染。
9．直接接觸獸藥的包裝材料、設備和其他物品的清洗、平燥、滅菌到使用時間間隔應有規定。
10．藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規定。
11．物料、容器、設備或其他物品需進入無菌作業區時應經過消毒或滅菌處理。
12．成品的無菌檢查必須按滅菌櫃次取樣檢驗。
13．原料、輔料應按品種、規格、批號分別存放，並按批取樣檢驗。 非無菌獸藥是指法定獸藥標準中未列無菌檢查項目的制劑。
1．非無菌獸藥特定生產環境空氣潔凈度級別要求：
(1)100000級：非最終滅菌口服液體獸藥的暴露工序；
深部組織創傷外用獸藥、眼用獸藥的暴露工序；
除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。
(2)300000級：最終滅菌口服液體獸藥的暴露工序；
片劑、膠囊劑、顆粒劑等口服固體獸藥的暴露工序；
表皮外用獸藥的暴露工序；
直腸用藥的暴露工序。
2．非無菌獸藥壹般生產環境基本要求：
廠房內表面建築需符合非潔凈室(區)的標準，門窗應能密閉，並有除塵凈化設施或除塵、排濕、排風、降溫等設施，人員、物料進出及生產操作和各項衛生管理措施應參照潔凈室(區)管理。
該環境適用於以下獸藥制劑的生產：
(1)預混劑；
(2)粉劑；
(3)散劑；
(4)浸膏劑與流浸膏。
3．外用殺蟲劑、消毒劑生產環境要求：
廠房建築、設施需符合《規範》要求，遠離其他獸藥制劑生產線，並具有良好的通風條件和可避免環境汙染的設施。
4．直接接觸獸藥的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其獸藥生產環境相同。
5．產塵量大的潔凈室(區)經捕塵處理仍不能避免交叉汙染時，其空氣凈化系統不得利用回風。
6．空氣潔凈度級別相同的區域，產塵量大的操作室應保持相對負壓。
7．生產激素類獸藥制劑當不可避免與其他獸藥交替使用同壹設備和空氣凈化系統時，應采用有效的防護、清潔措施和必要的驗證。
8．幹燥設備進風口應有過濾裝置，進風的潔凈度應與獸藥生產要求相同，出風口應有防止空氣倒流的裝置。
9．軟膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產設備、管道應方便清洗和消毒。
10．批次劃分原則：
(1)固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同壹臺混合設備壹次混合量所生產的均質產品為壹批。
(2)液體制劑以灌裝(封)前經最後混合的藥液所生產的均質產品為壹批。
11．生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發放及報廢應制定相應管理制度，設專人專櫃保管。
12．獸藥上直接印字所用油墨應符合食用標準要求。
13．生產過程中應避免使用易碎、易脫屑、易長黴器具；使用篩網時應有防止因篩網斷裂而造成汙染的措施。
14．液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應在規定時間內完成。
15．軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產中的中間產品應規定儲存期和儲存條件。
16．配料(外用殺蟲劑、消毒劑除外)工藝用水及直接接觸獸藥的設備、器具和包裝材料最後壹次洗滌用水應符合純化水質量標準。
17．外用殺蟲劑、消毒劑工藝用水及直接接觸獸藥的設備、器具和包裝材料最後壹次洗滌用水應符合飲用水質量標準。 1．從事原料藥生產的人員應接受原料藥生產特定操作的有關知識培訓。
2．易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規定。
3．原料藥精制、幹燥、包裝生產環境的空氣潔凈度級別要求：
(1)法定獸藥標準中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環境應為10000級背景下局部100級；
(2)其他原料藥的生產暴露環境不低於300000級。
(3)外用殺蟲劑、消毒劑原料藥生產需符合其制劑生產條件的要求。
4．中間產品的質量檢驗與生產環境有交叉影響時，其檢驗場所不應設置在該生產區域內。
5．原料藥生產宜使用密閉設備；密閉的設備、管道可以安置於室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免汙染措施。
6．難以精確按批號分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時應編號；其收、發、存、用應制定相應的管理制度。
7．企業可根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定物料的質量控制項目。
8．物料因特殊原因需處理使用時，應有審批程序，經企業質量管理負責人批準後發放使用。
9．批次劃分原則：
(1)連續生產的原料藥，在壹定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為壹批。
(2)間歇生產的原料藥，可由壹定數量的產品經最後混合所得的在規定限度內的均質產品為壹批。混合前的產品必須按同壹工藝生產並符合質量標準。且有可追蹤的記錄。
10．原料藥的生產記錄應具有可追蹤性，其批生產記錄至少從粗品的精制工序開始。連續生產的批生產記錄，可為該批產品各工序生產操作和質量監控的記錄。
11．不合格的中間產品，應明確標示並不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應按規定的書面程序處理並有記錄。
12．更換品種時，必須對設備進行徹底的清潔。在同壹設備連續生產同壹品種時，如有影響產品質量的殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底的清潔。
13．難以清潔的特定類型的設備可專用於特定的中間產品、原料藥的生產和儲存。
14．物料、中間產品和原料藥在廠房內或廠房間的流轉應有避免混淆和汙染的措施。
15．無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最後洗滌用水應符合註射用水質量標準，其他原料藥精制工藝用水應符合純化水質量標準。
16．應建立發酵用菌種保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度，並有記錄。
17．對可以重復使用的包裝容器，應根據書面程序清洗幹凈，並去除原有的標簽。
18．原料藥留樣包裝應與產品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產品標簽說明相符的條件下，並按留樣管理規定進行觀察。 1．從事生物制品制造的全體人員(包括清潔人員、維修人員)均應根據其生產的制品和所從事的生產操作進行衛生學、微生物學等專業和安全防護培訓。
2．生產和質量管理負責人應具有獸醫、藥學等相關專業知識，並有豐富的實踐經驗以確保在其生產、質量管理中履行其職責。
3．生物制品生產環境的空氣潔凈度級別要求：
(1)10000級背景下的局部100級：細胞的制備、半成品制備中的接種、收獲及灌裝前不經除菌過濾制品的合並、配制、灌封、凍幹、加塞、添加穩定劑、佐劑、滅活劑等；
(2)10000級：半成品制備中的培養過程，包括細胞的培養、接種後雞胚的孵化、細菌培養及灌裝前需經除菌過濾制品、配制、精制、添加穩定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等；
體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原—抗體分裝；
(3)100000級：雞胚的孵化、溶液或穩定劑的配制與滅菌、血清等的提取、合並、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗、消毒等；發酵培養密閉系統與環境(暴露部分需無菌操作)；酶聯免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、幹燥；
4．各類制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統等設施還應符合特殊要求。
5．生產過程中使用某些特定活生物體階段，要求設備專用，並在隔離或封閉系統內進行。
6．操作烈性傳染病病原、人畜***患病病原、芽孢菌應在專門的廠房內的隔離或密閉系統內進行，其生產設備須專用，並有符合相應規定的防護措施和消毒滅菌、防散毒設施。對生產操作結束後的汙染物品應在原位消毒、滅菌後，方可移出生產區。
7．如設備專用於生產孢子形成體，當加工處理壹種制品時應集中生產。在某壹設施或壹套設施中分期輪換生產芽孢菌制品時，在規定時間內只能生產壹種制品。
8．生物制品的生產應避免廠房與設施對原材料、中間體和成品的潛在汙染。
9．聚合酶鏈反應試劑 (PCR)的生產和檢定必須在各自獨立的環境進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉汙染。
10．生產用菌毒種子批和細胞庫，應在規定儲存條件下，專庫存放，並只允許指定的人員進入。
11．以動物血、血清或臟器、組織為原料生產的制品必須使用專用設備，並與其它生物制品的生產嚴格分開。
12．使用密閉系統生物發酵罐生產的制品可以在同壹區域同時生產，如單克隆抗體和重組DNA產品等。
13．各種滅活疫苗(包括重組DNA產品)、類毒素及細胞提取物的半成品的生產可以交替使用同壹生產區，在其滅活或消毒後可以交替使用同壹灌裝間和灌裝、凍幹設施，但必須在壹種制品生產、分裝或凍幹後進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應定期驗證。
14．用弱毒(菌)種生產各種活疫苗，可以交替使用同壹生產區、同壹灌裝間或灌裝、凍幹設施，但必須在壹種制品生產、分裝或凍幹完成後進行有效的清潔和消毒，清潔和消毒的效果應定期驗證。
15．操作有致病作用的微生物應在專門的區域內進行，並保持相對負壓。
16．有菌(毒)操作區與無菌(毒)操作區應有各自獨立的空氣凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得再循環或僅在同壹區內再循環，來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放，對外來病原微生物操作區的空氣排放應經高效過濾，濾器的性能應定期檢查。
17．使用二類以上病原體強汙染性材料進行制品生產時，對其排出汙物應有有效的消毒設施。
18．用於加工處理活生物體的生產操作區和設備應便於清潔和去除汙染，能耐受熏蒸消毒。
19．用於生物制品生產、檢驗的動物室應分別設置。檢驗動物應設置安全檢驗、免疫接種和強毒攻擊動物室。動物飼養管理的要求，應符合實驗動物管理規定。
20．生物制品生產、檢驗過程中產生的汙水、廢棄物、動物糞便、墊草、帶毒屍體等應具有相應設施，進行無害化處理。
21．生產用註射用水應在制備後6小時內使用；制備後4小時內滅菌72小時內使用，或者在80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。
22．管道系統、閥門和通氣過濾器應便於清潔和滅菌，封閉性容器(如發酵罐)應用蒸汽滅菌。
23．生產過程中汙染病原體的物品和設備均要與未用過的滅菌物品和設備分開，並有明顯標誌。
24．生物制品生產用的主要原輔料(包括血液制品的原料血漿)必須符合質量標準，並由質量保證部門檢驗合格簽證發放。
25．生物制品生產用物料須向合法和有質量保證的供方采購，應對供應商進行評估並與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質量和穩定性。
26．動物源性的原材料使用時要詳細記錄，內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物的健康情況。用於疫苗生產、檢驗的動物應符合《獸用生物制品規程》規定的“生產、檢驗用動物暫行標準”。
27．需建立生產用菌毒種的原始種子批、基礎種子批和生產種子批系統。種子批系統應有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單壹純微生物、生產和培育特征、最適保存條件等完整資料。
28．生產用細胞需建立原始細胞庫、基礎細胞庫和生產細胞庫系統，細胞庫系統應包括：細胞原始來源(核型分析，致瘤性)、群體倍增數、傳代譜系、細胞是否為單壹純化細胞系、制備方法、最適保存條件控制代次等。
29．從事人畜***患病生物制品生產、維修、檢驗和動物飼養的操作人員、管理人員，應接種相應疫苗並定期進行體檢。
30．生產生物制品的潔凈區和需要消毒的區域，應選擇使用壹種以上的消毒方式，定期輪換使用，並進行檢測，以防止產生耐藥菌株。
31．在生產日內，沒有經過明確規定的去汙染措施，生產人員不得由操作活微生物或動物的區域進入到操作其他制品或微生物的區域。與生產過程無關的人員不應進入生產控制區，必須進入時，要穿著無菌防護服。
32．從事生產操作的人員應與動物飼養人員分開。
33．生物制品應嚴格按照《獸用生物制品規程》或農業部批準的《試行規程》規定的工藝方法組織生產。
34．對生物制品原輔材料、半成品及成品應嚴格按照《獸用生物制品規程》或《獸用生物制品質量標準》的規定進行檢驗。
35．生物制品生產應按照《獸用生物制品規程》中的“制品組批與分裝規定”進行分批和編寫批號。
36．生物制品的國家標準品應由中國獸醫藥品監察所統壹制備、標定和分發。生產企業可根據國家標準品制備其工作標準品。
37．生物制品生產企業設立的監察室應直屬企業負責人領導，負責對物料、設備、質量檢驗、銷售及不良反應的監督與管理，並執行《生物制品企業監察室組織辦法》的有關規定。 1．主管中獸藥生產和質量管理的負責人應具有中藥專業知識。
2．中藥材、中藥飲片驗收人員應經相關知識的培訓，具備鑒別藥材真偽、優劣的技能。
3．用於直接入藥的凈藥材和幹膏的配料、粉碎、混合、過篩等生產操作的廠房門窗應能密閉，必要時有良好的除濕、排風、除塵、降溫等設施，人員、物料進出及生產操作應參照潔凈室(區)管理。
其它中藥制劑生產環境及空氣潔凈度級別要求同無菌獸藥、非無菌獸藥中的相關要求。
4．中藥材儲存條件應能保證其產品質量要求，原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細藥材應分別設置專庫或專櫃。
5．中藥材使用前須按規定進行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。
6．凈選藥材的廠房內應設揀選工作臺。工作臺表面應平整、不易產生脫落物。
7．中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煆等廠房應與其生產規模相適應，並有良好的通風、除塵、除煙、降溫等設施。
8．中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房應與其生產規模相適應，並有良好的排風及防止汙染和交叉汙染等設施。
9．中藥材篩選、切制、粉碎等生產操作的廠房應安裝捕吸塵等設施。
10．與獸藥直接接觸的工具、容器應表面整潔，易清洗消毒，不易產生脫落物。
11．購入的中藥材、中藥飲片應有詳細記錄，每件包裝上應附有明顯標記，標明品名、規格、數量、產地、來源、采收(加工)日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應有明顯的規定標誌。
12．批的劃分原則：
(1)固體制劑在成型或分裝前使用同壹臺混合設備壹次混合量所生產的均質產品為壹批。如采用分次混合，經驗證，在規定限度內所生產壹定數量的均質產品為壹批。
(2)液體制劑、浸膏劑與流浸膏以灌裝(封)前經同壹臺混合設備最後壹次混合的藥液所生產的均質產品為壹批。
13．生產中所需貴細、毒性藥材、中藥飲片，應按規定監控投料，並有記錄。
14．中藥制劑生產過程中應采取以下防止交叉汙染和混淆的措施：
(1)中藥材不能直接接觸地面。
(2)含有毒性藥材的獸藥生產操作，應有防止交叉汙染的特殊措施。
(3)不同的藥材不宜同時洗滌。
(4)洗滌及切制後的藥材和炮制品不得露天幹燥。
15．中藥材、中間產品、成品的滅菌方法應以不改變質量為原則。
16．中藥材、中藥飲片清洗、浸潤、提取工藝用水的質量標準應不低於飲用水標準。