註射用雷替曲塞的不良反應

（壹）國外臨床試驗資料與其他細胞毒性藥物相似，雷替曲塞的主要不良反應包括對胃腸道、血液系統和肝酶的可逆性影響。胃腸道系統最常見的不良反應是惡心（58%）、嘔吐（37%）、腹瀉（38%）和食欲不振（28%）。較少見的不良反應包括粘膜炎、口腔炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，有報道稱胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關。腹瀉通常為輕度或中度（WHO 1/2級），可在服用雷替曲塞後的任何時間發生，但也可能出現嚴重腹瀉（WHO 3/4級），可能與並發骨髓毒性有關，特別是白細胞減少癥（尤其是中性粒細胞減少癥）。可根據毒性反應的等級停止給藥或減少劑量（參見 "用法與用量"）。惡心和嘔吐通常較輕（WH0O1/2 級），通常在用藥後壹周內出現，可使用止吐藥治療。可能與藥物有關的造血系統不良反應包括白細胞減少（尤其是中性粒細胞減少）、貧血和血小板減少（發生率分別為 22%、18% 和 5%），可單獨或同時發生，通常為輕度至中度（WH0O1/2 級），在用藥後第壹周或第二周發生，第三周恢復。也可能出現嚴重的（WHO 3/4級）白細胞減少癥（尤其是中性粒細胞減少癥）和WHO 4級血小板減少癥，可能危及生命或致命，尤其是合並胃腸道毒性反應時。肝臟中的谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）可逆性升高很常見（發生率分別為16%和14%），當這些變化與潛在惡性腫瘤的進展無關時，通常表現為無癥狀和自限性。其他不太常見的不良反應包括體重減輕、脫水、外周水腫、高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。心血管系統據報道，在治療晚期結直腸癌的臨床試驗中，壹些患者出現心律和心臟功能異常，包括竇性心動過速、室上性心動過速、心房顫動和充血性心力衰竭。在接受雷替曲塞治療的患者中，心律和心功能異常的發生率分別為2.8%和1.8%，而對照組患者的發生率分別為1.9%和1.4%。由於大多數異常情況都與敗血癥和脫水等潛在疾病同時發生，而且三分之壹以上的患者在治療前就出現了心血管異常，因此無法確定與用藥之間的因果關系。肌肉骨骼和神經系統不到 2%的患者會出現關節痛和肌張力亢進（通常是肌痙攣）等不良反應。皮膚、附件和特殊感覺皮疹較為常見（發生率為 14%），有時伴有瘙癢，其他較少見的反應包括脫發、斑禿、出汗、味覺異常和結膜炎。最常見的反應是全身不適（發生率為 49%）和發燒（發生率為 22%），發燒通常為輕度至中度，發生在服藥後壹周內，並且是可逆的。可能會出現伴有萎靡不振和流感樣癥狀的嚴重乏力，其他不太常見的反應有腹痛、酸痛、頭痛、蜂窩組織炎和敗血癥。以下是在臨床試驗中接受雷替曲塞治療的結直腸癌患者中發生率達到或超過 2% 的潛在藥物相關不良反應。表 1 結直腸癌臨床試驗中使用 3 mg/m2 雷替曲塞治療的患者中發生率至少為 2% 的較低藥物相關不良反應 5-FU-LV 是指 5-氟尿嘧啶和亞葉酸 * 這些數值是 2 項臨床試驗（IL/002 和 IL/003 研究）的結果，如果根據 4 項臨床試驗計算發生率，則低於 2%。下表列出了至少有 2%的患者發生 WHO 3/4 級不良事件的發生率表 2 WHO 3/4 級不良事件（發生率為 2%或以上） a．"下表顯示了 4 項結直腸癌臨床試驗中報告的嚴重不良事件的數量，包括將住院作為嚴重不良事件的標準。在這些臨床試驗中，共有 37% 的入組患者經歷了 1 次包括住院在內的嚴重不良事件。表 3 1694IL/0002C、1694IL/0003、1694IL/0010 和 1694IL/0012 臨床試驗中以住院為嚴重標準的 SAE 數量 a. "n "為嚴重不良事件總數：n "為患者總數 b：SAE 為嚴重不良事件（ii）國內臨床試驗資料在中國開展了壹項多中心、隨機、盲法、陽性藥物平行對照臨床研究，評價註射用雷替曲塞（3 毫克/平方米）聯合奧沙利鉑（13 毫克/平方米）（21 天重復）與 5-FU/CF （375 毫克/平方米/200 毫克/平方米）聯合奧沙利鉑（130 毫克/平方米）（21 天重復）治療局部晚期或轉移性結直腸癌患者的療效和安全性。該試驗共招募了 216 名患者，其中 113 人屬於試驗組。安全組（SS）分析了 214 名患者，試驗組 112 名患者。國內臨床試驗顯示，本品聯合奧沙利鉑的不良反應主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、轉氨酶升高等。試驗組粒細胞減少的發生率高於對照組，但兩組患者因粒細胞缺乏而調整劑量的情況無明顯差異，兩組患者使用增白藥物的比例相當，無粒細胞減少相關的嚴重不良事件發生。大多數轉氨酶升高為 I/II 度，無癥狀且可逆。與對照組相比，兩組 III/IV 級轉氨酶升高的發生率無明顯差異。試驗組惡心（57.1%/75.5%，P = 0.006）和嘔吐（37.5%/60.8%，P = 0.001）的發生率明顯低於對照組。下表顯示了國內臨床試驗中使用本品考泰松引起的不良反應及發生率。表 4 國內臨床試驗中本品與奧沙利鉑聯合用藥導致的發生率不低於 2%的不良事件及發生率註：以上為發生率不低於 2%的不良事件總數，不考慮任何因素（包括奧沙利鉑）。