壹、喹諾酮類藥物概述
（壹）簡史
納利昔酸（nalidixic acid）是1962年第壹個應用於臨床的喹諾酮類藥物（實為萘啶酸），抗菌譜窄、口服吸收差、副作用多，現已不用。哌啶甲酸（pipemidic acid）抗菌活性強於萘啶酸，口服吸收量小，不良反應小於萘啶酸，可用於敏感菌的尿路感染和腸道感染。1979年合成了諾氟沙星（norfloxacin）後，又合成了壹系列含氟的新型喹諾酮類藥物，俗稱氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。
這些藥物被稱為氟喹諾酮類藥物。
（二）化學結構與作用關系
對該類藥物構象關系的研究表明：4-喹諾酮母核的3個位置都有羧基，在6位引入氟原子可增強抗菌作用，提高對金黃色葡萄球菌的抗菌活性；在 7 位引入哌嗪環可增加對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環被甲基哌嗪環取代（如培氟沙星），脂溶性增加，脂溶性增加，哌嗪環的作用增加。甲基哌嗪環（如培氟沙星）取代哌嗪環後，脂溶性增加，腸道吸收率提高，細胞穿透力增強，半衰期延長。在第 8 位引入第二個氟原子可進壹步促進腸道吸收並延長半衰期（如洛美沙星、氧氟沙星）、用環丙基（環丙沙星）或噁嗪基（氧氟沙星）修飾 N-1 可擴大抗菌譜，增強對衣原體、支原體和分枝桿菌（結核分枝桿菌和麻風分枝桿菌等）的抗菌活性。)，惡嗪環還能提高水溶性，使藥物在體內不被代謝，以原形經尿液排出體外。通過尿液排出體外。
（三）抗菌機理
喹諾酮類藥物可抑制 DNA 螺旋酶，阻止 DNA 合成，導致細菌死亡。大腸桿菌的DNA螺旋酶是壹種具有四聚體結構的蛋白質，由兩個A亞基和兩個B亞基組成，分子量分別為105 kD和95 kD（見圖42-1）。在細菌的 DNA 合成過程中，DNA 螺旋酶的 A 亞基切割染色體 DNA 正向超螺旋的單鏈（後鏈），隨後 B 亞基將 DNA 的前鏈向後移動，A 亞基則將切割處封閉，形成負向超螺旋。根據實驗研究，氟喹諾酮類藥物並不直接與DNA螺旋酶結合，而是與DNA雙鏈中未配對的堿基結合，抑制DNA抑制螺旋酶的A亞基，使DNA超螺旋結構不能被封閉，從而使DNA單鏈暴露，導致mRNA和蛋白質合成失控，最終導致細菌死亡。
這類藥物對 DNA 螺旋酶的體外半抑制濃度（IC50）與其對細菌的 MIC 有壹定的平行關系。哺乳動物細胞也含有與細菌DNA螺旋酶類似的生物活性，即拓撲異構酶II（topoisomerase II）。氟喹諾酮類藥物對人體細胞中的拓撲異構酶 II 影響較小（見表 42-1）。從表中可以看出，氧氟沙星和環丙沙星對動物細胞內拓撲異構酶 II 的影響明顯小於依諾沙星和納利昔酸，其 IC50 值很高，選擇指數很大。這可能是氧氟沙星與環丙沙星相比不良反應較小的原因。
（四）細菌耐藥性機制
在廣泛使用氟喹諾酮類藥物後，出現了細菌耐藥性。耐藥機制研究證實，主要是染色體突變，不存在質粒介導的耐藥。耐藥機制有兩種：①細菌DNA螺旋酶的改變與細菌高濃度耐藥有關；②細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關。耐藥菌株DNA螺旋酶活性的改變主要是gyrA基因突變所致。
（五）氟喹諾酮類藥物藥理***同特點
①抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌，包括綠膿桿菌在內有較強的殺菌作用，對金黃色葡萄球菌和產酶金黃色葡萄球菌有良好的抗菌作用；對某些品種的結核桿菌、支原體、衣原體和厭氧菌也有作用，②對細菌類藥物和其他抗菌藥物無交叉耐藥性；口服吸收好，部分品種可靜脈給藥；體內分布廣，組織和體液濃度高，達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期較長，多數在3～7小時以上。血漿蛋白結合率低（14%～30%），大部分經尿排出，尿中濃度高；④適用於敏感病原體引起的呼吸道感染、泌尿道感染、前列腺炎、淋病及革蘭陰性桿菌引起的各種感染，骨、關節、皮膚軟組織感染；不良反應較少（5% 至 10%），大多數反應輕微，常見的有惡心、嘔吐、食欲不振、皮疹、頭痛、頭暈。偶爾會出現抽搐性精神癥狀，停藥後可緩解。
表 42-1 喹諾酮類藥物對大腸桿菌和哺乳動物細胞 DNA 螺旋酶的選擇性作用
藥物 IC50（mg/L） 選擇指數
B/A
A
A
大腸桿菌 KL-16 DNA 螺旋酶 B
胎牛胸腺局部拓撲異構酶 II
氧氟沙星 0.76 1870 2461
環丙沙星 0.13 155 1192
恩諾沙星 1.72 93 54
萘啶酸 23.0 385 17
II.各種喹諾酮類藥物的特點
吡哌酸（PPA）對革蘭氏陰性菌較多，抗菌作用強於萘啶酸，對革蘭氏陽性菌和部分銅綠假單胞菌有壹定作用。口服 400 毫克後血藥濃度達不到治療效果，但尿液濃度較高，可達 900 毫克/升以上。主要用於治療泌尿道和腸道感染。
諾氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸，是第壹個氟喹諾酮類藥物，抗菌譜廣，抗菌作用強，對包括綠膿桿菌在內的革蘭陽性菌和陰性菌均有良好的抗菌活性，明顯優於哌啶醇。口服吸收約35%～45%；對食物易感，空腹時比餐後服藥的血藥濃度高2～3倍，血漿蛋白結合率為14%，體內分布廣，組織濃度高，藥物消除半衰期為3～4小時。主要用於泌尿道和腸道感染。
氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸，抗菌活性強，對革蘭氏陽性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、MRSA）革蘭氏陰性菌（包括綠膿桿菌）有較強作用；對肺炎支原體、奈瑟氏菌、厭氧菌和結核桿菌也有壹定活性。對感染小鼠的保護作用明顯強於諾氟沙星和依諾沙星。口服吸收快而完全，血藥濃度高而持久，血漿消除半衰期為5～7小時，藥物在體內分布廣泛，尤其在痰中濃度較高，70%～90%的藥物經腎臟排泄，48小時尿中藥物濃度仍可達到對敏感菌的殺菌水平，膽汁中藥物濃度約為血中藥物濃度的7倍。
依諾沙星（enoxacin）又名氟哌酸，其抗菌譜和抗菌活性與諾氟沙星相似，對厭氧菌的作用較差。口服吸收良好，不受食物影響，血藥濃度介於諾氟沙星和氧氟沙星之間，口服後約 50%-65%經腎臟排泄，消除半衰期為 3.3-5.8 小時。副作用主要是胃腸道反應，偶見中樞神經系統毒性反應。
培氟沙星（pefloxacin）又名甲氟沙星，抗菌譜廣，與諾氟沙星相似，抗菌活性略弱於諾氟沙星，對軍團菌和MRSA有效，對綠膿桿菌的作用不如環丙沙星。口服吸收良好，生物利用度為 90%~100%。血藥濃度高且持久，半衰期可達 10 小時以上，體內分布廣泛，還可通過炎癥腦膜進入腦脊液。
環丙沙星又名環丙沙星，具有廣譜的抗菌活性，體外抗菌活性是喹諾酮類藥物中最強的，在臨床上應用於耐藥的綠膿桿菌、MRSA、產青黴素酶淋球菌、產酶流感桿菌等，對嗜肺軍團菌和彎曲桿菌也有效，對某些氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性菌和陽性菌對局部抗生素也耐藥。壹些對氨基糖苷類和第三代頭孢菌素耐藥的革蘭氏陰性和陽性細菌對本品仍然敏感。本品口服後生物利用度為 38%～60%，血藥濃度較低，靜脈滴註可彌補這壹不足。半衰期為 3.3-5.8 小時，藥物吸收後在體內分布廣泛。
洛美沙星（lomefloxacin）抗菌譜廣，體外抗菌作用與諾氟沙星、氧氟沙星、氟羅沙星相似，但弱於環丙沙星；體內抗菌活性強於諾氟沙星和氧氟沙星，但不及氟羅沙星。本品口服吸收好，生物利用度達 85%，血藥濃度高且持久，半衰期約 7 小時，體內分布廣，藥物經腎臟排泄。
氟羅沙星（fleroxacin）又名多氟沙星，抗菌譜廣，體外抗菌活性略弱於環丙沙星，但體內抗菌活性強於現有的喹諾酮類藥物。該藥口服吸收良好，生物利用度高達 99%。相同口服劑量（400 毫克）的血藥濃度是環丙沙星的 2-3 倍，半衰期為 9 小時。該藥在體內分布廣泛，通過腎臟排泄，約占給藥量的 50%至 60%。
表 42-2 幾種常用氟喹諾酮類藥物的藥代動力學參數
藥物 單次口服劑量（mg） Cmax（mg/L） t1/2kel（h） 絕對生物利用度（%） Vd（L） 總清除率（L/h） 尿中原藥排泄率（%） 糞便排泄率
（%）
諾氟沙星 400 1.58 3～4 35～45 ＞100 51.6 25～30 28
培氟沙星 400 3.80 7.5～11 90～100 139 8.94 11
依諾沙星 400 3.70 3.3～5.8 80～89 175 21.0 52 18
氧氟沙星 400 5.60 5.0～7.0 85～95 120 12.84 70～80 4
環丙沙星 500 2.56 3.3～4.9 38～60 307 39.12 29～44 15
三、應用註意事項
1．可誘發幼畜軟骨組織的損傷，故妊娠期及婦女、兒童骨骼發育不全時不宜使用。因此，孕婦和骨骼系統尚未發育完全的兒童不宜使用。
1.該藥可在乳汁中分泌，應停止母乳餵養。
2.可引起中樞神經系統不良反應，有中樞神經系統疾病史的患者，尤其是有癲癇病史的患者不宜使用。
3.可抑制茶堿、咖啡因及口服抗凝藥在肝臟的代謝，使上述藥物濃度升高而引起不良反應。其中相互作用最明顯的是恩諾沙星，其次是環丙沙星和培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。因此，應避免合並使用有相互作用的藥物，如有必要，應對藥物進行必要的監測。
4.同時應用產酸藥可形成復合物，減少其腸道吸收，宜避免合用。
5.腎功能減退者應用以腎臟排泄為主的藥物，如氧氟沙星、依諾沙星等，應減少應用。
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